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Papel crucial do jogo das proteínas no crescimento do músculo

Quando um músculo cresce, porque seu proprietário ainda está crescendo demasiado ou começou o exercício regularmente, algumas das células estaminais neste músculo tornam-se pilhas de músculo novas.

A mesma coisa acontece quando um músculo ferido começa curar. Ao mesmo tempo, contudo, as células estaminais do músculo devem produzir umas células estaminais mais adicionais - isto é, se renove - porque sua fonte seria esgotada de outra maneira muito rapidamente. Isto exige que as pilhas envolvidas no crescimento do músculo se comunicam um com o otro.

O crescimento do músculo é regulado pelo caminho da sinalização do entalhe

Dois anos há, uma equipe dos pesquisadores conduzidos pelo professor Carmen Birchmeier, cabeça da biologia/do laboratório desenvolventes transdução do sinal no centro máximo Berlim-baseado de Delbrück para a medicina molecular na associação de Helmholtz (CDM), mostrou que a revelação das células estaminais em pilhas de músculo está regulada com a ajuda de duas proteínas, Hes1 e MyoD, que são produzidos nas pilhas do ancestral em uma maneira oscilatória - isto é, lá é flutuações periódicas no número de pilhas produzidas.

Ambas as proteínas são envolvidas no caminho da sinalização do entalhe, um mecanismo difundido por que as pilhas respondem aos estímulos externos e se comunicam com outras pilhas. O caminho da sinalização é nomeado após seu receptor “entalhe,” em qual a ligante “delta,” uma proteína da superfície da pilha, travas.

Uma terceira proteína, Delta-like1, jogos um papel crucial

“Em nosso estudo actual, nós fornecemos a evidência inequívoca que a oscilação no tecido do músculo não é apenas algum fenômeno estranho das pilhas envolvidas, mas que estas flutuações rítmicas na expressão genética são realmente cruciais para células estaminais de transformação em pilhas de músculo em uma maneira equilibrada e controlada,” diz Birchmeier.

Junto com pesquisadores de Japão e de França, Birchmeier e outros quatro cientistas no CDM igualmente descobriram o papel crucial de uma terceira proteína que, junto com Hes1 e MyoD, formasse uma rede dinâmica dentro das pilhas. Como a equipe relata nas comunicações da natureza do jornal, esta proteína é a ligante Delta-like1 do entalhe, ou Dll1 para breve.

É produzida em células estaminais ativadas do músculo em uma maneira periòdicamente de flutuação, com o período da oscilação que dura duas a três horas. Sempre que uma parcela das células estaminais expressa mais Dll1, a quantidade nas outras pilhas é correspondentemente mais baixa. Esta sinalização rítmica determina se uma célula estaminal se transforma uma célula estaminal nova ou torna-se uma pilha de músculo.”

Professor Carmen Birchmeier, cabeça, biologia desenvolvente/laboratório transdução do sinal, centro máximo Berlim-baseado de Delbrück para a medicina molecular na associação de Helmholtz

A proteína Hes1 ajusta o ritmo nas células estaminais

Em suas experiências com as células estaminais isoladas, fibras e ratos de músculo individuais, Birchmeier e sua equipe investigados mais como as proteínas de Hes1 e de MyoD são envolvidas no crescimento do músculo. “Posto simplesmente, Hes1 actua como o pacemaker oscilatório, quando MyoD aumentar a expressão Dll1,” diz o Dr. Ines Lahmann, um cientista no laboratório de Birchmeier e um autor principal do estudo junto com Yao Zhang da mesma equipe. “Estes resultados foram demonstrados não somente em nossas análises experimentais, mas igualmente nos modelos matemáticos criados pelo lobo do professor Jana e pelo Dr. Katharina Baum no CDM,” Birchmeier diz.

As experiências com ratos do mutante forneceram a prova decisiva

Com a ajuda dos ratos gene-alterados, os pesquisadores obtiveram a evidência a mais importante que a oscilação Dll1 joga um papel crítico em regular a transformação das células estaminais em pilhas de músculo. “Nestes animais, uma mutação específica no gene Dll1 faz com que a produção da proteína ocorra com um tempo de atraso de algumas actas,” Birchmeier explica. “Isto interrompe a produção oscilatória de Dll1 nas comunidades da pilha, mas não altera a quantidade total da ligante.”

“Não obstante, a mutação tem conseqüências severas nas células estaminais, propelindo as para diferenciar-se prematuramente em pilhas e em fibras de músculo,” os relatórios Zhang, que executaram uma grande parcela das experiências. Em conseqüência, diz, as células estaminais foram esgotadas muito rapidamente, que resultaram, entre outras coisas, em um músculo ferido nos pés traseiros dos ratos regenerando deficientemente e permanecendo menores do que tinha sido antes do ferimento. “Bastante obviamente, esta mudança genética mínima controla interromper a comunicação bem sucedida - sob a forma da oscilação - entre células estaminais,” Zhang diz.

Este conhecimento podia conduzir para melhorar tratamentos para doenças do músculo

“Somente quando Dll1 liga ao receptor do entalhe em uma maneira oscilatória e assim inicia periòdicamente a cascata da sinalização nas células estaminais está lá um bom equilíbrio entre a auto-renovação e a diferenciação nas pilhas,” Birchmeier conclui. O pesquisador do CDM espera que uma compreensão melhor da regeneração e do crescimento do músculo pode ajuda dia criar uns tratamentos mais eficazes para os ferimentos e doenças do músculo.

Source:
Journal reference:

Zhang, Y., et al. (2021) Oscillations of Delta-like1 regulate the balance between differentiation and maintenance of muscle stem cells. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-21631-4.