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L'efficacité des nano-micelles polymères dépend du niveau d'expression du c-Myc

Le centre d'innovation de NanoMedicine (directeur général : Prof. Kazunori Kataoka, emplacement : Kawasaki au Japon, abréviation : iCONM) rapporté dans le nano d'ACS (facteur d'impact : 14,588 en 2019) avec le groupe de prof. Yu Matsumoto de l'oto-rhino-laryngologie et la chirurgie de tête et de col (prof. Tatsuya Yamasoba) et le groupe de prof. Horacio Cabral du service de la bio-ingénierie (prof. Ryo Miyake) à l'université de Tokyo que l'efficacité des nano-micelles polymères avec le profil différent d'activation de médicament dépend du niveau d'expression du c-Myc, une du proto-oncogène principal, a été développés.

On le sait que le c-Myc est impliqué dans la prolifération et l'angiogenèse de cellule cancéreuse et change le cycle cellulaire, supprime la différenciation cellulaire normale, et introduit la métastase de cancer. C'est un proto-oncogène typique qui règle beaucoup de gènes liés aux facteurs de croissance et est connu pour être impliqué en se développant de beaucoup de cancers, tels que la translocation chromosomique dans le lymphome de Burkitt.

Par conséquent, la recherche de découverte de médicaments est mondiale conduit comme médicament anticancéreux visant ce facteur de transcription qui peut directement attaquer des cellules souche de cancer. Cependant, puisque le pouvoir de destruction embryonnaire se produit chez les souris knockout de c-Myc, le c-Myc est considéré comme gène essentiel pour les cellules vivantes, et la distribution sélectrice aux tissus cancéreux est une clavette importante à développer ses inhibiteurs. En outre, le c-Myc est également connu comme facteur nécessaire pour l'admission initiale des cellules d'IPS.

À l'avenir cette inhibition peut être prévue pour être appliquée comme technologie qui peut également être employée pour supprimer la carcinogenèse cellule-dérivée par IPS.

Dans cette étude, JQ1H, qui est un analogue structurel de JQ1H, un inhibiteur indirect typique de c-Myc, a été encapsulé à l'intérieur des nano-micelles fonctionnelles, et leur efficacité a été évaluée. JQ1 grippe au bromodomain une protéine BRD4 appelé, qui est impliquée dans l'activation de la polymérase ARN II réglant l'expression du c-Myc, pour empêcher ce flot fortement.

Comme résultat, l'activité de la polymérase ARN est affaiblie et l'expression de c-Myc vers le bas-est réglée. Bien que JQ1 ait été prévu comme médicament prometteur d'epigenome dû à son inhibition intense d'expression du gène, il a une demi vie extrêmement courte in vivo due à son excrétion rapide de rein et jeu rapide après administration. Supplémentaire, JQ1 est presque insoluble dans l'eau. Ces propriétés de JQ1 sont devenues de grandes éditions pour le développer comme traitement efficace.

Les nano-micelles polymères développées jusqu'ici au centre d'innovation de NanoMedicine (iCONM), pour le traitement anticancéreux, ont expliqué (1) la stabilisation des médicaments encapsulés, (2) l'élimination de l'excrétion de rein, (3) l'accumulation assistée de tumeur de taux de pression moteur (la distribution sélectrice de médicament aux tissus cancéreux), et (4) le desserrage de médicament basé sur l'acidose de tumeur. Cette fois, nous avons confirmé la bonne activité antitumorale chez les souris transplantées avec le cancer de langue, le mélanome et le cancer pancréatique utilisant des nano-micelles de JQ1-equipped.

Nano-micelles contenant la fuite de JQ1H dans le tissu tumoral des vaisseaux sanguins après administration systémique due au soi-disant effet de taux de pression moteur. Les tissus tumoraux sont riches en acide lactique dû à sa glycolyse améliorée et sont plus acides que des tissus normalement. Dans ce travail, deux types de nano-micelle ont été préparés ; un dans lequel JQ1H hydrophobes ont été liés à un polymère en bloc amphiphilic a composé de case hydrophile de polyéthylène glycol et de case acide poly-aminée hydrophobe utilisant le lieur de l'aminopropionaldehyde 3 (aldéhyde aliphatique) et l'autre micelle dans lesquels JQ1H a été joint avec du polymère par l'intermédiaire du lieur de p-aminomethylbenzaldehyde (aldéhyde aromatique).

Un polymère en bloc amphiphilic a été synthétisé et a employé comme matière première pour des nano-micelles. Quand il auto-a été monté dans l'eau à une structure micellaire et administré aux souris de cancer-coussinet, l'activité antitumorale montrée dans fig. 2 a été réalisée. Quand le lieur est un aldéhyde aliphatique ou quand c'est un aldéhyde aromatique, la configuration de desserrage du médicament diffère dépend grand de l'acidité. L'ancien relâche le médicament rapidement, et ce dernier relâche le médicament lentement.

Par conséquent, le nano-médicament ancien a été nommé FR-JQ1H/m et ce dernier a été nommé SR-JQ1H/m. L'activité antitumorale de ces nano-micelles diffèrent grand selon le niveau d'expression du c-Myc. Tandis que, FR-JQ1H/m est plus efficace pour des tumeurs avec l'expression élevée de c-Myc, SR-JQ1H/m est plus efficace pour des tumeurs avec l'expression inférieure de c-Myc.

À l'avenir, nous croyons que le choix des nano-micelles selon le niveau d'expression des biomarqueurs sera une étape importante vers la réalisation des hôpitaux personnalisés de médicament et de dans-fuselage.

Source:
Journal reference:

Shibasaki, H., et al. (2021) Efficacy of pH-Sensitive Nanomedicines in Tumors with Different c-MYC Expression Depends on the Intratumoral Activation Profile. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.1c00364.