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L'efficacia delle nano-micelle polimeriche dipende al livello di espressione di c-Myc

Il centro di innovazione di NanoMedicine (Direttore Generale: Prof. Kazunori Kataoka, posizione: Kawasaki nel Giappone, abbreviazione: iCONM) riferito in ACS nano (fattore di impatto: 14,588 nel 2019) insieme al gruppo di prof. Yu Matsumoto dell'otorinolaringoiatria e si dirigono e l'ambulatorio del collo (prof. Tatsuya Yamasoba) ed il gruppo di prof. Horacio Cabral del dipartimento della bioingegneria (prof. Ryo Miyake) nell'università di Tokyo che l'efficacia delle nano-micelle polimeriche con il profilo differente di attivazione della droga dipende al livello di espressione di c-Myc, una dell'proto-oncogene principale, è stato sviluppato.

È conosciuto che il c-Myc è compreso nella proliferazione della cellula tumorale e nell'angiogenesi e cambia il ciclo cellulare, sopprime la differenziazione normale delle cellule e promuove la metastasi del cancro. È un proto-oncogene tipico che regolamenta molti geni relativi ai fattori di crescita ed è conosciuto per partecipare allo sviluppo di molti cancri, quale lo spostamento cromosomico nel linfoma di Burkitt.

Di conseguenza, la ricerca di scoperta della droga sta conducenda universalmente come droga anticancro che mira a questo fattore di trascrizione che può direttamente attaccare le cellule staminali del cancro. Tuttavia, poiché la mortalità embrionale si presenta in mouse knockout del c-Myc, il c-Myc è considerato come gene essenziale per le celle viventi e la consegna selettiva ai tessuti del cancro è un tasto importante a sviluppare i sui inibitori. Inoltre, il c-Myc egualmente è conosciuto come fattore necessario per l'induzione iniziale delle celle di IPS.

In futuro questa inibizione può essere preveduta per applicarsi come tecnologia che può anche essere usata per sopprimere la carcinogenesi cella-derivata IPS.

In questo studio, JQ1H, che è un analogo strutturale di JQ1H, un inibitore indiretto tipico del c-Myc, è stato incapsulato dentro le nano-micelle funzionali e la loro efficacia è stata valutata. Le legature JQ1 ad una proteina del bromodomain hanno chiamato BRD4, che è compreso nell'attivazione del RNA polimerasi II che regolamenta l'espressione di c-Myc, per inibire forte questo flusso.

Di conseguenza, l'attività del RNA polimerasi è indebolita e l'espressione del c-Myc giù-è regolamentata. Sebbene JQ1 sia preveduto come droga di promessa del epigenome dovuto la sua forte inibizione di espressione genica, ha un'emivita estremamente breve in vivo dovuto il suo spazio veloce dell'escrezione e della rapida del rene dopo amministrazione. Ulteriormente, JQ1 è quasi insolubile in acqua. Questi beni di JQ1 si sono trasformati in in grandi emissioni per svilupparla come efficace droga.

Le nano-micelle polimeriche sviluppate finora al centro di innovazione di NanoMedicine (iCONM), per la terapia anticancro, dimostrato (1) stabilizzazione delle droghe incapsulate, (2) soppressione dell'escrezione del rene, (3) il EPR (consegna selettiva della droga ai tessuti del cancro) ha mediato la capitalizzazione del tumore e (4) versione della droga basata su acidosi del tumore. Questa volta, abbiamo confermato la buona attività antitumorale in mouse trapiantati con il cancro, il melanoma ed il cancro del pancreas della linguetta facendo uso delle nano-micelle di JQ1-equipped.

le Nano-micelle che contengono JQ1H colano nel tessuto del tumore dai vasi sanguigni dopo amministrazione sistematica dovuto il cosiddetto effetto di EPR. I tessuti del tumore sono ricchi in acido lattico dovuto la sua glicolisi migliorata ed è più acidi del i tessuti normale. In questo lavoro, due tipi di nano-micelle sono stati preparati; uno in cui JQ1H idrofobi sono stati collegati ad un polimero di blocco anfifilico ha composto di blocchetto idrofilo del polietilene glicole e di blocco acido poli-amminico idrofobo facendo uso 3 del linker di aminopropionaldehyde (aldeide alifatica) e dell'altra micella in cui JQ1H è stato collegato con il polimero tramite linker di p-aminomethylbenzaldehyde (aldeide aromatica).

Un polimero di blocco anfifilico è stato sintetizzato ed usato come materiale di base per le nano-micelle. Quando auto-è stato montato in acqua ad una struttura micellare ed è stato amministrato ai mouse del Cancro-cuscinetto, l'attività antitumorale indicata nella fig. 2 è stata raggiunta. Quando il linker è un'aldeide alifatica o quando è un'aldeide aromatica, il reticolo della versione della droga differisce notevolmente dipende dall'acidità. Le precedenti versioni la droga rapido e l'ultimo rilascia lentamente la droga.

Di conseguenza, la precedente nano-medicina è stata nominata FR-JQ1H/m e l'ultimo è stato nominato SR-JQ1H/m. L'attività antitumorale di queste nano-micelle differisce notevolmente secondo il livello di espressione di c-Myc. Mentre, FR-JQ1H/m è più efficace per i tumori con l'alta espressione del c-Myc, SR-JQ1H/m è più efficace per i tumori con l'espressione bassa del c-Myc.

In futuro, crediamo che la selezione delle nano-micelle secondo il livello di espressione di biomarcatori sia un punto importante verso la realizzazione degli ospedali personali dell'in-organismo e della medicina.

Source:
Journal reference:

Shibasaki, H., et al. (2021) Efficacy of pH-Sensitive Nanomedicines in Tumors with Different c-MYC Expression Depends on the Intratumoral Activation Profile. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.1c00364.