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A eficácia de nano-micelles poliméricos depende do nível da expressão de c-Myc

O centro de inovação de NanoMedicine (director-geral: Prof. Kazunori Kataoka, lugar: Kawasaki em Japão, abreviatura: iCONM) relatado em ACS Nano (factor de impacto: 14,588 em 2019) junto com o grupo de prof. Yu Matsumoto da cirurgia da otolaringologia e da cabeça e do pescoço (prof. Tatsuya Yamasoba) e o grupo de prof. Horacio Cabral do departamento da tecnologia biológica (prof. Ryo Miyake) na universidade do Tóquio que a eficácia de nano-micelles poliméricos com perfil diferente da activação da droga depende do nível da expressão de c-Myc, um do proto-oncogene principal, foram desenvolvidos.

Sabe-se que o c-Myc está envolvido na proliferação e na angiogênese de célula cancerosa e muda o ciclo de pilha, suprime a diferenciação de pilha normal, e promove a metástase do cancro. É um proto-oncogene típico que regule muitos genes relativos aos factores de crescimento e seja sabido para ser envolvido em se tornar de muitos cancros, tais como a translocação cromossomática no linfoma de Burkitt.

Conseqüentemente, a pesquisa da descoberta da droga está sendo conduzida no mundo inteiro como uma droga anticancerosa que visa este factor da transcrição que pode directamente atacar células estaminais do cancro. Contudo, desde que a mortalidade embrionária ocorre em ratos do KO do c-Myc, o c-Myc é considerado como um gene essencial para pilhas vivas, e a entrega selectiva aos tecidos do cancro é uma chave importante a desenvolver seus inibidores. Além disso, o c-Myc é sabido igualmente como um factor necessário para a indução inicial de pilhas do iPS.

No futuro esta inibição pode ser esperada ser aplicado como uma tecnologia que possa igualmente ser usada para suprimir a carcinogénese pilha-derivada iPS.

Neste estudo, JQ1H, que é um analogue estrutural de JQ1H, um inibidor indirecto típico do c-Myc, foi encapsulado dentro dos nano-micelles funcionais, e sua eficácia foi avaliada. Os ligamentos JQ1 a uma proteína do bromodomain chamaram BRD4, que é envolvido na activação da polimerase de RNA II que regulam a expressão do c-Myc, para inibir fortemente este córrego.

Em conseqüência, a actividade da polimerase de RNA é enfraquecida e a expressão do c-Myc para baixo-é regulada. Embora JQ1 seja esperado como uma droga prometedora do epigenome devido a sua inibição forte da expressão genética, tem uma meia-vida extremamente curto in vivo devido a seus excreção rápida do rim e afastamento rápido após a administração. Adicionalmente, JQ1 é quase insolúvel na água. Estas propriedades de JQ1 transformaram-se edições grandes para desenvolvê-lo como uma droga eficaz.

Nano-micelles poliméricos desenvolvidos até agora no centro de inovação de NanoMedicine (iCONM), para a terapia anticancerosa, demonstraram (1) a estabilização de drogas encapsuladas, (2) a supressão da acumulação negociada da excreção do rim a 3) do tumor do EPR (entrega selectiva da droga tecidos do cancro), (, e (os 4) da liberação da droga baseada na acidez do tumor. Esta vez, nós confirmamos a boa actividade antitumorosa nos ratos transplantados com cancro, melanoma e cancro do pâncreas da língua que usa nano-micelles de JQ1-equipped.

os Nano-micelles que contêm JQ1H escapam no tecido do tumor dos vasos sanguíneos após a administração sistemática devido ao efeito assim chamado do EPR. Os tecidos do tumor são ricos no ácido láctico devido a sua glicólise aumentada e são mais ácidos do que tecidos o normais. Neste trabalho, dois tipos de nano-micelle foram preparados; um em que JQ1H hidrofóbicas foram ligados a um polímero de bloco amphiphilic comps do bloco hidrófilo do glicol de polietileno e do poli-amino bloco ácido hidrofóbica usando o linker do aminopropionaldehyde 3 (aldeído alifático) e o outro micelle em que JQ1H foi ligado com o polímero através do linker do p-aminomethylbenzaldehyde (aldeído aromático).

Um polímero de bloco amphiphilic foi sintetizado e usou-se como uma matéria-prima para nano-micelles. Quando auto-foi montado na água a uma estrutura micellar e administrado aos ratos do cancro-rolamento, a actividade antitumorosa mostrada em Fig. 2 foi conseguida. Quando o linker é um aldeído alifático ou quando é um aldeído aromático, o teste padrão da liberação da droga difere depende extremamente da acidez. As liberações anteriores a droga ràpida, e o último liberam a droga lentamente.

Conseqüentemente, a nano-medicina anterior foi nomeada FR-JQ1H/m e o último foi nomeado SR-JQ1H/m. A actividade antitumorosa destes nano-micelles difere extremamente segundo o nível da expressão de c-Myc. Quando, FR-JQ1H/m for mais eficaz para tumores com expressão alta do c-Myc, SR-JQ1H/m é mais eficaz para tumores com baixa expressão do c-Myc.

No futuro, nós acreditamos que a selecção dos nano-micelles de acordo com o nível da expressão de biomarkers será uma etapa importante para a realização de hospitais personalizados da medicina e do em-corpo.

Source:
Journal reference:

Shibasaki, H., et al. (2021) Efficacy of pH-Sensitive Nanomedicines in Tumors with Different c-MYC Expression Depends on the Intratumoral Activation Profile. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.1c00364.