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La eficacia de nano-micelas poliméricas depende del nivel de la expresión de c-Myc

El centro de innovación de NanoMedicine (director general: Profesor Kazunori Kataoka, situación: Kawasaki en Japón, abreviatura: iCONM) denunciado en ACS nano (factor de impacto: 14,588 en 2019) así como el grupo de profesor Yu Matsumoto de la cirugía de la otorrinolaringología y de la culata de cilindro y del cuello (profesor Tatsuya Yamasoba) y el grupo de profesor Horacio Cabral del departamento de la bioingeniería (profesor Ryo Miyake) en la universidad de Tokio que la eficacia de nano-micelas poliméricas con diverso perfil de la activación de la droga depende del nivel de la expresión de c-Myc, una del proto-oncogene mayor, se ha desarrollado.

Se sabe que el c-Myc está implicado en la proliferación de célula cancerosa y el angiogenesis y cambia el ciclo celular, suprime la diferenciación de célula normal, y asciende la metástasis del cáncer. Es un proto-oncogene típico que regula muchos genes relacionados con los factores de incremento y se sabe para ser implicado en convertirse de muchos cánceres, tales como desplazamiento cromosómico en el linfoma de Burkitt.

Por lo tanto, la investigación del descubrimiento de la droga está conducto por todo el mundo como droga anticáncer que apunta este factor de la transcripción que pueda atacar directamente a las células madres del cáncer. Sin embargo, puesto que la mortalidad embrionaria ocurre en ratones knockout del c-Myc, el c-Myc se considera como gen esencial para las células vivas, y el lanzamiento selectivo a los tejidos del cáncer es una llave importante a desarrollar sus inhibidores. Además, el c-Myc también se conoce como factor necesario para la inducción inicial de las células del IPS.

En el futuro esta inhibición se puede preveer para ser aplicado como tecnología que se pueda también utilizar para suprimir carcinogénesis célula-derivada IPS.

En este estudio, JQ1H, que es un análogo estructural de JQ1H, un inhibidor indirecto típico del c-Myc, fue encapsulado dentro de las nano-micelas funcionales, y su eficacia fue evaluada. Los lazos JQ1 a una proteína del bromodomain llamaron BRD4, que está implicado en la activación de la polimerasa de ARN II que regula la expresión del c-Myc, para inhibir esta corriente fuertemente.

Como consecuencia, la actividad de la polimerasa de ARN se debilita y hacia abajo-se regula la expresión del c-Myc. Aunque JQ1 fuera preveído como droga prometedora del epigenome debido a su inhibición fuerte de la expresión génica, tiene una semivida extremadamente corta in vivo debido a su excreción rápida del riñón y tolerancia rápida después de la administración. Además, JQ1 es casi insoluble en agua. Estas propiedades de JQ1 se convirtieron en entregas grandes para desarrollarlo como droga efectiva.

Las nano-micelas poliméricas desarrolladas hasta ahora en el centro de innovación de NanoMedicine (iCONM), para la terapia anticáncer, demostraron (1) la estabilización de drogas encapsuladas, (2) la supresión de la excreción del riñón, (3) la acumulación mediada del tumor del EPR (lanzamiento selectivo de la droga a los tejidos del cáncer), y (4) la baja de la droga basada en acidosis del tumor. Esta vez, confirmamos buena actividad antitumores en los ratones trasplantados con el cáncer de la lengüeta, el melanoma y el cáncer pancreático usando las nano-micelas de JQ1-equipped.

las Nano-micelas que contienen JQ1H se escapan en el tejido del tumor de los vasos sanguíneos después de la administración sistémica debido al supuesto efecto del EPR. Los tejidos del tumor son ricos en el ácido láctico debido a su glicolisis aumentada y son más ácidos de los tejidos normales. En este trabajo, dos tipos de nano-micela fueron preparados; uno en el cual JQ1H hidrofóbicos fueron conectados a un polímero de cuadra amphiphilic compuso de cuadra hidrofílica del glicol de polietileno y de cuadra ácida polivinílico-amino hidrofóbica usando la máquina para hacer chorizos del aminopropionaldehyde 3 (aldehido alifático) y la otra micela en las cuales JQ1H fue conectado al polímero vía máquina para hacer chorizos del p-aminomethylbenzaldehyde (aldehido aromático).

Un polímero de cuadra amphiphilic fue sintetizado y utilizó como materia prima para las nano-micelas. Cuando uno mismo-fue montado en agua una estructura micelar y administrado a los ratones del cáncer-cojinete, la actividad antitumores mostrada en fig. 2 fue lograda. Cuando la máquina para hacer chorizos es un aldehido alifático o cuando es un aldehido aromático, la configuración de la baja de la droga difiere depende grandemente de la acidez. Las bajas anteriores la droga rápidamente, y este último libera la droga despacio.

Por lo tanto, el nano-remedio anterior fue nombrado FR-JQ1H/m y este último fue nombrado SR-JQ1H/m. La actividad antitumores de estas nano-micelas difiere grandemente dependiendo del nivel de la expresión de c-Myc. Mientras que, FR-JQ1H/m es más efectivo para los tumores con la alta expresión del c-Myc, SR-JQ1H/m es más efectivo para los tumores con la expresión inferior del c-Myc.

En el futuro, creemos que la selección de nano-micelas según el nivel de la expresión de biomarkers será un paso importante hacia la realización de los hospitales personalizados del remedio y de la en-carrocería.

Source:
Journal reference:

Shibasaki, H., et al. (2021) Efficacy of pH-Sensitive Nanomedicines in Tumors with Different c-MYC Expression Depends on the Intratumoral Activation Profile. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.1c00364.