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La modélisation basée sur activité biologique offre une approche neuve pour la découverte de médicaments

Évaluant un composé de médicament par son activité, pas simplement sa structure, est une approche neuve qui pourrait accélérer la recherche des traitements COVID-19 et indique des traitements plus potentiels pour d'autres maladies.

Cette orientation basée sur action -- modélisation basée sur activité biologique appelée (BABM) -- forme le faisceau d'une approche neuve développée par le centre national pour avancer les chercheurs de translation et d'autres des sciences (NCATS).

NCATS fait partie des instituts de la santé nationaux (NIH). Les chercheurs avaient l'habitude BABM pour rechercher les agents anti-SARS-CoV-2 potentiels dont les actions, pas leurs structures, sont assimilées à ceux des composés déjà avérés efficaces.

Les scientifiques Ruili Huang, Ph.D., et Wei Zheng, Ph.D. de NCATS, ont abouti l'équipe de recherche qui a produit l'approche. Leurs découvertes étaient en ligne posté le 23 février par la biotechnologie de nature de tourillon.

« Avec cette méthode neuve, vous pouvez trouver les constitutions chimiques complet neuves basées sur des profils d'activité et développer alors les médicaments complet neufs, » Huang a expliqué. Ainsi, utilisant des informations sur l'activité biologique d'un composé peut augmenter le gisement des demandes de règlement prometteuses pour un large éventail de maladies et de conditions.

Quand les chercheurs recherchent les composés neufs ou recherchent les médicaments existants au repurpose contre les maladies neuves, ils utilisent de plus en plus des outils de dépistage pour prévoir quels médicaments pourraient être de bons candidats. L'examen critique virtuel, ou CONTRE, permet à des scientifiques d'employer des analyses par ordinateur avancées pour trouver les candidats potentiellement efficaces de parmi des millions de composés dans les collections.

Traditionnel CONTRE des techniques recherchez les composés avec des structures assimilées à ceux connues pour être efficace contre un objectif particulier sur un agent pathogène ou une cellule, par exemple. On assume qu'alors ces homologies de structure fournissent les activités biologiques assimilées.

Avec BABM, cependant, les chercheurs n'ont pas besoin de connaître la constitution chimique d'un composé, selon Huang. Au lieu de cela, ils emploient un profil des configurations de l'activité d'un composé -- comment elle se comporte aux concentrations multiples contre une Commission des objectifs ou des tests -- pour prévoir son efficacité potentielle contre un objectif neuf ou dans une analyse neuve de médicament.

L'utilisation maintenant-répandue de l'examen critique quantitatif de haut-débit (qHTS) permet à BABM plus d'exactitude dans ses prévisions. le qHTS évalue l'efficacité d'un composé aux concentrations multiples dans les milliers de tests au fil du temps.

Cette pratique fournit bien plus de petit groupe au sujet de la façon dont un composé se comporte que fait l'examen critique traditionnel de haut-débit, qui vérifie seulement une concentration unique du composé.

L'information produite par le qHTS produit un profil plus intense d'activité biologique -- également connu comme signature -- pour chacun de millions de composés.

Pour vérifier l'approche de BABM, les chercheurs ont fileté le vaste gisement des caractéristiques produites par des centaines de passage d'analyses de qHTS sur la collection interne de NCATS de plus de 500.000 composés et médicaments. D'abord, ils ont vérifié la capacité de BABM d'employer des profils d'activité pour recenser des composés déjà avérés efficaces contre le Zika et les virus Ebola. BABM a également recensé les composés neufs qui se sont montrés prometteur contre ces virus.

Les scientifiques se sont alors tournés vers SARS-CoV-2, le virus qui entraîne COVID-19. Ils ont appliqué BABM, un modèle basé sur structure, et une approche combinée pour analyser les composés de la bibliothèque de NCATS pour trouver les agents anti-SARS-CoV-2 potentiels. BABM a prévu que les profils d'activité de 311 composés pourraient indiquer la promesse contre le coronavirus.

Les chercheurs ont alors eu un essai en laboratoire extérieur ces 311 composés contre le virus SARS-CoV-2 sous tension. Le résultat : Presque un tiers des composés soutenus par BABM (99) a montré l'activité d'antivirus dans le test. Le taux de succès motivé par BABM de prévision a complété cela du modèle basé sur structure -- et la combinaison des modèles basés sur activité et basés sur structure a donné encore de meilleurs résultats prévisionnels.

Un avantage clé à BABM est vitesse. « Cette méthode est très rapidement -- vous faites fonctionner essentiellement juste un algorithme d'ordinateur, et vous pouvez recenser beaucoup de fils neufs de médicament, même avec les constitutions chimiques neuves, » Huang avez noté. En fait, protéger la bibliothèque entière de NCATS d'un demi-million de composés pour les candidats anti-SARS-CoV-2 a pris seulement quelques minutes.

BABM est également un outil transférable -- il n'est pas limité pour employer dans les bibliothèques de composé de NCATS. « N'importe qui peut employer cette méthode en appliquant n'importe quelles caractéristiques de profil d'activité biologique, comprenant publiquement - les caractéristiques procurables de NCATS, » Huang ont mis l'accent sur.

Les chercheurs de NCATS prévoient que de leur modèle basé sur activité pourrait le choc étendre bien au-delà de la recherche des demandes de règlement COVID-19 et de la découverte de médicaments de petite molécule. Donné n'importe quelle substance avec un profil procurable d'activité, scientifiques peut prévoir son activité contre un objectif neuf, pour un signe neuf, ou contre une maladie neuve.

En plus des petites molécules, cette approche peut être appliquée au biologics, aux anticorps, et à d'autres traitements. BABM est pour tous les projets de découverte de médicaments. »

Ruili Huang, PhD, scientifique, centre national pour avancer les sciences de translation

Source:
Journal reference:

Huang, R., et al. (2021) Biological activity-based modeling identifies antiviral leads against SARS-CoV-2. Nature Biotechnology. doi.org/10.1038/s41587-021-00839-1.