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A modellistica basata a attività biologica offre un nuovo approccio per la scoperta della droga

Valutando un composto della droga dalla sua attività, non semplicemente la sua struttura, è un nuovo approccio che potrebbe accelerare la ricerca delle terapie COVID-19 e rivela le terapie più potenziali per altre malattie.

Questo a fuoco basato a atto -- a modellistica basata a attività biologica chiamata (BABM) -- forma la memoria di nuovo approccio sviluppato dal centro nazionale per l'avanzamento i ricercatori di traduzione e degli altri di scienze (NCATS).

NCATS fa parte degli istituti della sanità nazionali (NIH). I ricercatori hanno usato BABM per cercare gli agenti potenziali anti-SARS-CoV-2 di cui gli atti, le non loro strutture, sono simili a quelli dei composti già indicati per essere efficaci.

Gli scienziati Ruili Huang, Ph.D. di NCATS e Wei Zheng, Ph.D., piombo il gruppo di ricerca che ha creato l'approccio. I loro risultati sono stati inviati online il 23 febbraio dalla biotecnologia della natura del giornale.

“Con questo nuovo metodo, potete trovare le strutture chimiche completamente nuove basate sui profili di attività e poi sviluppare le droghe completamente nuove,„ Huang ha spiegato. Quindi, facendo uso di informazioni sull'attività biologica di un composto può espandere il raggruppamento dei trattamenti promettere per una vasta gamma di malattie e di circostanze.

Quando i ricercatori cercano i nuovi composti o cercano le droghe attuali a repurpose contro le nuove malattie, sempre più stanno utilizzando gli strumenti della selezione per predire quali droghe potrebbero essere buoni candidati. La selezione virtuale, o CONTRO, permette che gli scienziati usino le analisi computerizzate avanzate per trovare i candidati potenzialmente efficaci fra da milioni di composti nelle collezioni.

Tradizionale CONTRO le tecniche cerchi i composti con le strutture simili a quelle conosciute per essere efficace contro un obiettivo particolare su un agente patogeno o su una cella, per esempio. Quelle similarità strutturali poi sono presupposte per consegnare le attività biologiche analoghe.

Con BABM, tuttavia, i ricercatori non devono conoscere la struttura chimica di un composto, secondo Huang. Invece, usano un profilo dei reticoli dell'attività di un composto -- come si comporta alle concentrazioni multiple contro un comitato degli obiettivi o delle prove -- per predire la sua efficacia potenziale contro un nuovo obiettivo o in una nuova analisi della droga.

L'uso ora molto esteso della selezione quantitativa di alto-capacità di lavorazione (qHTS) concede a BABM più accuratezza nelle sue previsioni. il qHTS valuta col passare del tempo l'efficacia di un composto alle concentrazioni multiple in migliaia di prove.

Quella pratica fornisce molto più dato dettagliato circa come un composto si comporta della selezione tradizionale di alto-capacità di lavorazione, che verifica soltanto una singola concentrazione del composto.

Le informazioni generate da qHTS creano un più forte profilo di attività biologica -- anche conosciuto come impronta -- per ciascuno di milioni di composti.

Per verificare l'approccio di BABM, i ricercatori hanno spillato il vasto raggruppamento dei dati generati dalle centinaia di esecuzione delle analisi del qHTS sulla raccolta interna di NCATS di più di 500.000 composti e droghe. In primo luogo, hanno verificato la capacità di BABM di usare i profili di attività per identificare i composti già indicati per essere efficaci contro lo Zika ed i virus di Ebola. BABM egualmente ha identificato i nuovi composti che hanno mostrato la promessa contro quei virus.

Gli scienziati poi si sono girati verso SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19. Hanno applicato BABM, ad un modello basato a struttura e un approccio combinato per analizzare i composti della libreria di NCATS per trovare gli agenti potenziali anti-SARS-CoV-2. BABM ha predetto che i profili di attività di 311 composto potrebbero indicare la promessa contro il coronavirus.

I ricercatori poi hanno avuti una prova di laboratorio esterna quei 311 composto contro il virus in tensione SARS-CoV-2. Il risultato: Quasi un terzo dai dei composti sostenuti BABM (99) ha mostrato l'attività di antivirus nella prova. Dalla la percentuale di successo guidata BABM di previsione ha completato quella al del modello basato a struttura -- e combinare ai i modelli basati a attività e basati a struttura ha dato ancora i migliori risultati premonitori.

Un vantaggio chiave a BABM è la velocità. “Questo metodo è molto velocemente -- essenzialmente eseguite appena un algoritmo del computer e potete identificare molti nuovi cavi della droga, anche con le nuove strutture chimiche,„ Huang avete notato. Infatti, schermare l'intera libreria di NCATS di mezzo milione composti per i candidati anti-SARS-CoV-2 ha richiesto soltanto alcuni minuti.

BABM egualmente è uno strumento trasferibile -- non è limitato per utilizzare nelle librerie del composto di NCATS. “Chiunque può usare questo metodo applicando tutti i dati di profilo di attività biologica, includenti pubblicamente - i dati disponibili di NCATS,„ Huang hanno sottolineato.

I ricercatori di NCATS predicono che l'impatto il loro al modello basato a attività potrebbe estendere molto al di là della ricerca dei trattamenti COVID-19 e della scoperta della droga della piccolo-molecola. Dato tutta la sostanza con un profilo disponibile di attività, gli scienziati possono predire la sua attività contro un nuovo obiettivo, per una nuova indicazione, o contro una nuova malattia.

Oltre alle piccole molecole, questo approccio può applicarsi al biologics, agli anticorpi e ad altre terapie. BABM è per tutti i progetti di scoperta della droga.„

Ruili Huang, PhD, scienziato, centro nazionale per l'avanzamento delle scienze di traduzione

Source:
Journal reference:

Huang, R., et al. (2021) Biological activity-based modeling identifies antiviral leads against SARS-CoV-2. Nature Biotechnology. doi.org/10.1038/s41587-021-00839-1.