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A modelagem actividade-baseada biológica oferece uma aproximação nova para a descoberta da droga

Avaliando um composto da droga por sua actividade, não simplesmente sua estrutura, é uma aproximação nova que poderia apressar a busca para as terapias COVID-19 e revele umas terapias mais potenciais para outras doenças.

Isto acção-baseou o foco -- modelagem actividade-baseada biológica chamada (BABM) -- forma o núcleo de uma aproximação nova desenvolvida pelo centro nacional para avançar pesquisadores Translational e outro das ciências (NCATS).

NCATS é parte dos institutos de saúde nacionais (NIH). Os pesquisadores usaram BABM para procurar os agentes anti-SARS-CoV-2 potenciais cujas as acções, não suas estruturas, são similares àquelas dos compostos já mostrados para ser eficazes.

Os cientistas Ruili Huang, Ph.D., e Wei Zheng de NCATS, Ph.D., conduziram a equipa de investigação que criou a aproximação. Seus resultados foram afixados em linha o 23 de fevereiro pela biotecnologia da natureza do jornal.

“Com este método novo, você pode encontrar estruturas químicas completamente novas baseadas em perfis da actividade e para desenvolver então drogas completamente novas,” Huang explicou. Assim, usar a informação sobre a actividade biológica de um composto pode expandir a associação de tratamentos prometedores para uma vasta gama de doenças e de circunstâncias.

Quando os pesquisadores procuram compostos novos ou procuram drogas existentes ao repurpose contra doenças novas, estão usando cada vez mais ferramentas da selecção para prever que drogas puderam ser bons candidatos. A selecção virtual, ou CONTRA, permite que os cientistas usem análises de computador avançadas para encontrar candidatos potencial eficazes entre de milhões de compostos nas coleções.

Tradicional CONTRA técnicas procure compostos com as estruturas similares àquelas conhecidas para ser eficaz contra um alvo particular em um micróbio patogénico ou em uma pilha, por exemplo. Aquelas similaridades estruturais são supor então para entregar actividades biológicas similares.

Com BABM, contudo, os pesquisadores não precisam de conhecer a estrutura química de um composto, de acordo com Huang. Em lugar de, usam um perfil de testes padrões da actividade de um composto -- como se comporta em concentrações múltiplas contra um painel dos alvos ou dos testes -- para prever sua eficácia potencial contra um alvo novo ou em um ensaio novo da droga.

O uso agora-difundido da selecção quantitativa da alto-produção (qHTS) permite a BABM mais precisão em suas previsões. o qHTS avalia a eficácia de um composto em concentrações múltiplas nos milhares de testes ao longo do tempo.

Essa prática fornece distante mais detalhe sobre como um composto se comporta do que faz a selecção tradicional da alto-produção, que testa somente uma única concentração do composto.

A informação gerada pelo qHTS cria um perfil mais forte da actividade biológica -- igualmente sabido como uma assinatura -- para cada um de milhões de compostos.

Para testar a aproximação de BABM, os pesquisadores bateram a associação vasta dos dados gerados por centenas de corrida das análises do qHTS na coleção da em-casa de NCATS de mais de 500.000 compostos e drogas. Primeiramente, verificaram a capacidade de BABM para usar perfis da actividade para identificar os compostos já mostrados para ser eficazes contra os vírus de Zika e de Ebola. BABM igualmente identificou os compostos novos que mostraram a promessa contra aqueles vírus.

Os cientistas giraram então para SARS-CoV-2, o vírus que causa COVID-19. Aplicaram BABM, um modelo estrutura-baseado, e uma aproximação combinada para analisar os compostos da biblioteca de NCATS para encontrar os agentes anti-SARS-CoV-2 potenciais. BABM previu que os perfis da actividade de 311 compostos puderam indicar a promessa contra o coronavirus.

Os pesquisadores tiveram então uma análise laboratorial exterior aqueles 311 compostos contra o vírus SARS-CoV-2 vivo. O resultado: Quase um terço dos compostos BABM-suportados (99) mostraram a actividade do antivirus no teste. O grau de sucesso BABM-conduzido da previsão cobriu aquele do modelo estrutura-baseado -- e combinar os modelos actividade-baseados e estrutura-baseados rendeu mesmo melhores resultados com carácter de previsão.

Uma vantagem chave a BABM está a uma velocidade. “Este método é muito rapidamente -- você essencialmente apenas executa um algoritmo do computador, e você pode identificar muitos chumbos novos da droga, mesmo com estruturas químicas novas,” Huang notou. De facto, selecionar a biblioteca inteira de NCATS de meio milhão compostos para os candidatos anti-SARS-CoV-2 tomou somente algumas actas.

BABM igualmente é uma ferramenta transferível -- não é limitado para usar-se nas bibliotecas do composto de NCATS. “Qualquer um pode usar este método aplicando todos os dados do perfil da actividade biológica, incluindo publicamente - os dados disponíveis de NCATS,” Huang sublinharam.

Os pesquisadores de NCATS prevêem que o impacto do seu modelo actividade-baseado poderia estender para além da busca para os tratamentos COVID-19 e a descoberta da droga da pequeno-molécula. Dado toda a substância com um perfil disponível da actividade, os cientistas podem prever sua actividade contra um alvo novo, para uma indicação nova, ou contra uma doença nova.

Além do que moléculas pequenas, esta aproximação pode ser aplicada ao biologics, aos anticorpos, e às outras terapias. BABM é para todos os projectos da descoberta da droga.”

Ruili Huang, PhD, cientista, centro nacional para avançar ciências Translational

Source:
Journal reference:

Huang, R., et al. (2021) Biological activity-based modeling identifies antiviral leads against SARS-CoV-2. Nature Biotechnology. doi.org/10.1038/s41587-021-00839-1.