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El modelado actividad-basado biológico ofrece una nueva aproximación para el descubrimiento de la droga

Fijando una composición de la droga por su actividad, no no simple su estructura, es una nueva aproximación que podría apresurar la búsqueda para las terapias COVID-19 y revela terapias más potenciales para otras enfermedades.

Esto acción-basó el foco -- modelado actividad-basado biológico llamado (BABM) -- forma la base de una nueva aproximación desarrollada por el centro nacional para avance investigadores de translación y a otros de las ciencias (NCATS).

NCATS es parte de los institutos de la salud nacionales (NIH). Los investigadores utilizaron BABM para buscar los agentes potenciales anti-SARS-CoV-2 cuyas acciones, no sus estructuras, son similares a las de las composiciones mostradas ya para ser efectivas.

Los científicos Ruili Huang, Ph.D., y Wei Zheng, Ph.D. de NCATS, llevaron al equipo de investigación que creó la aproximación. Sus conclusión fueron asentadas en línea el 23 de febrero por la biotecnología de la naturaleza del gorrón.

“Con este nuevo método, usted puede encontrar totalmente las nuevas estructuras químicas basadas en perfiles de la actividad y entonces desarrollar las drogas totalmente nuevas,” Huang explicó. Así, usando la información sobre la actividad biológica de una composición puede desplegar el centro común de los tratamientos prometedores para una amplia gama de enfermedades y de condiciones.

Cuando los investigadores buscan nuevas composiciones o buscan las drogas existentes al repurpose contra nuevas enfermedades, están utilizando cada vez más las herramientas de la investigación para predecir qué drogas pudieron ser buenos candidatos. La investigación virtual, o COMPARADO CON, permite que los científicos utilicen análisis computarizados avanzados para encontrar a candidatos potencialmente efectivos entre de millones de composiciones en colecciones.

Tradicional COMPARADO CON técnicas busque las composiciones con las estructuras similares a ésas sabidas para ser efectivo contra un objetivo determinado en un patógeno o una célula, por ejemplo. Esas semejanzas estructurales entonces se asumen para entregar actividades biológicas similares.

Con BABM, sin embargo, los investigadores no necesitan conocer la estructura química de una composición, según Huang. En lugar, utilizan un perfil de las configuraciones de la actividad de una composición -- cómo se comporta en las concentraciones múltiples contra un panel de objetivos o de pruebas -- para predecir su eficacia potencial contra un nuevo objetivo o en un nuevo análisis de la droga.

El uso ahora-disperso de la investigación cuantitativa de la alto-producción (qHTS) no prohibe a BABM más exactitud en sus predicciones. el qHTS fija la eficacia de una composición en las concentraciones múltiples en millares de pruebas en un cierto plazo.

Esa práctica ofrece a lejos más detalle sobre cómo una composición se comporta que la investigación tradicional de la alto-producción, que prueba solamente una única concentración de la composición.

La información generada por el qHTS crea un perfil más fuerte de la actividad biológica -- también conocido como firma -- para cada uno de millones de composiciones.

Para probar la aproximación de BABM, los investigadores golpearon ligeramente el centro común extenso de los datos generados por centenares de corrida de los análisis del qHTS en la colección interna de NCATS de más de 500.000 composiciones y drogas. Primero, verificaron la capacidad de BABM de utilizar perfiles de la actividad para determinar las composiciones mostradas ya para ser efectiva contra los virus de Zika y de Ebola. BABM también determinó las nuevas composiciones que mostraron promesa contra esos virus.

Los científicos entonces giraron a SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19. Aplicaron BABM, un modelo estructura-basado, y una aproximación combinada para analizar las composiciones de la biblioteca de NCATS para encontrar los agentes potenciales anti-SARS-CoV-2. BABM predijo que los perfiles de la actividad de 311 composiciones pudieron indicar promesa contra el coronavirus.

Los investigadores entonces tenían un prueba de laboratorio exterior esas 311 composiciones contra el virus vivo SARS-CoV-2. El resultado: Casi una mitad de las composiciones BABM-retrocedidas (99) mostró actividad del antivirus en la prueba. El régimen de golpe BABM-impulsado de la predicción remató el del modelo estructura-basado -- y combinar los modelos actividad-basados y estructura-basados rindió incluso mejores resultados proféticos.

Una ventaja dominante a BABM es velocidad. “Este método está muy rápidamente -- usted esencialmente apenas funciona con un algoritmo de la computador, y usted puede determinar muchos nuevos guías de la droga, incluso con las nuevas estructuras químicas,” Huang observó. De hecho, el blindaje de la biblioteca entera de NCATS de medio millón composiciones para los candidatos anti-SARS-CoV-2 tardó solamente algunos minutos.

BABM también es una herramienta transferible -- no se limita para utilizar en las bibliotecas de la composición de NCATS. “Cualquier persona puede utilizar este método aplicando cualquier dato del perfil de la actividad biológica, incluyendo público - los datos disponibles de NCATS,” Huang acentuaron.

Los investigadores de NCATS predicen que el impacto de su modelo actividad-basado podría extender mucho más alla de la búsqueda para los tratamientos COVID-19 y el descubrimiento de la droga de la pequeño-molécula. Dado cualquier substancia con un perfil disponible de la actividad, los científicos pueden predecir su actividad contra un nuevo objetivo, para una nueva indicación, o contra una nueva enfermedad.

Además de las pequeñas moléculas, esta aproximación se puede aplicar al biologics, a los anticuerpos, y a otras terapias. BABM está para todos los proyectos del descubrimiento de la droga.”

Ruili Huang, doctorado, científico, centro nacional para avance ciencias de translación

Source:
Journal reference:

Huang, R., et al. (2021) Biological activity-based modeling identifies antiviral leads against SARS-CoV-2. Nature Biotechnology. doi.org/10.1038/s41587-021-00839-1.