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Médicament nouveau pour éviter la maladie d'Alzheimer avérée sûr et efficace chez les animaux

Les chercheurs chez l'École de Médecine et le Massachusetts General Hospital de San Diego d'Université de Californie ont recensé un médicament neuf qui pourrait éviter la maladie d'Alzheimer par la modulation, plutôt qu'empêchant, une enzyme principale impliquée en formant les plaques amyloïdes dans le cerveau. L'étude, qui sera le 2 mars publié dans le tourillon de la médecine expérimentale (JEM), explique que le médicament est sûr et efficace dans les rongeurs et les singes, préparant le terrain pour de futurs tests cliniques chez l'homme.

Un cachet pathologique principal de la maladie d'Alzheimer concerne la formation des plaques amyloïdes composées de petits éclats de protéine connus sous le nom de peptides (Aβ) d'amyloïde-β. Ces peptides sont produits par β-secretase appelé et γ-secretase d'enzymes, qui fendent séquentiellement une protéine amyloïde appelée de précurseur de protéine sur la surface des neurones pour relâcher des éclats d'Aβ des longueurs variables. Certains de ces éclats, tels qu'Aβ42, sont en particulier à plaques amyloïdes de formation enclines, et leur production est élevée dans les patients présentant des mutations les prédisposant à la maladie d'Alzheimer de tôt-début.

Plusieurs tentatives ont été effectuées traiter ou éviter la maladie d'Alzheimer utilisant les médicaments qui empêchent le β-secretase ou le γ-secretase. Mais plusieurs de ces médicaments ont prouvé à être dangereux chez l'homme, susceptibles parce que le β-secretase et le γ-secretase sont exigés pour fendre les protéines complémentaires dans le cerveau et d'autres organes.

Une meilleure approche pourrait concerner des médicaments connus sous le nom de modulateurs de γ-secretase (GSM), qui, au lieu d'empêcher l'enzyme de γ-secretase, modifient légèrement son activité de sorte qu'ils produisent moins peptides d'Aβ qui sont à plaques enclines de forme tout en continuant à fendre ses autres objectifs de protéine.

Les GSM offrent pour cette raison la capacité d'atténuer des toxicités basées sur mécanisme liées aux inhibiteurs de γ-secretase. »

Steven L. Wagner, PhD, professeur, service des neurologies, École de Médecine d'Uc San Diego

Dans l'étude neuve, Wagner et les collègues ont développé un roman GSM et l'ont vérifié sur des souris, des rats, et des macaques. Les doses inférieures répétées du médicament ont complet éliminé la production Aβ42 chez les souris et les rats sans n'entraîner aucun effet secondaire toxique. Le médicament était également sûr et efficace dans les macaques, réduisant les niveaux Aβ42 de jusqu'à 70%.

Les chercheurs ont alors vérifié le médicament dans un modèle de souris de la maladie d'Alzheimer de tôt-début, traitant les animaux ou avant ou peu de temps après qu'ils ont commencé à former les plaques amyloïdes. Dans les deux cas, le roman GSM a diminué la formation de plaques et l'inflammation plaque-associée réduite, qui est pensée pour contribuer au développement de la maladie.

Ceci propose que le médicament pourrait être employé prophylactique pour éviter la maladie d'Alzheimer, l'un ou l'autre dedans de patients présentant les mutations génétiques qui augmentent la susceptibilité à la maladie ou dans les cas où des plaques amyloïdes ont été trouvées par des échographies de cerveau.

« Dans cette étude, nous avons pharmacologiquement caractérisé un GSM efficace qui, basé sur ses attributs précliniques, semble égaler ou dépasser le pouvoir de tous les GSM précédemment vérifiés, » ajoute M. Rudolph E. Tanzi, professeur de la neurologie à Harvard et Massachusetts General Hospital. Les « futurs tests cliniques détermineront si ce GSM prometteur est sûr chez l'homme et pourraient être employés effectivement pour traiter ou éviter la maladie d'Alzheimer. »

Source:
Journal reference:

Rynearson, K.D., et al. (2021) Preclinical validation of a potent γ-secretase modulator for Alzheimer’s disease prevention. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1084/jem.20202560.