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Droga nova para impedir a doença de Alzheimer encontrada para ser seguro e eficaz nos animais

Os pesquisadores na Faculdade de Medicina de San Diego da Universidade da California e no Hospital Geral de Massachusetts identificaram uma droga nova que poderia impedir a doença de Alzheimer modulando, um pouco do que inibindo, uma enzima chave envolvida em formar chapas do amyloid no cérebro. O estudo, que será publicado o 2 de março no jornal da medicina experimental (JEM), demonstra que a droga é segura e eficaz nos roedores e nos macacos, pavimentando a maneira para os ensaios clínicos futuros nos seres humanos.

Uma indicação patológica chave da doença de Alzheimer envolve a formação de chapas do amyloid compor dos fragmentos pequenos da proteína conhecidos como peptides (Aβ) do amyloid-β. Estes peptides são gerados pelas enzimas chamadas β-secretase e γ-secretase, que fendem sequencialmente uma proteína chamada proteína do precursor do amyloid na superfície dos neurônios para liberar fragmentos de Aβ de comprimentos de variação. Alguns destes fragmentos, tais como Aβ42, são chapas de formação particularmente inclinadas do amyloid, e sua produção é elevado nos pacientes com mutações que predispor as à doença de Alzheimer do cedo-início.

Diversas tentativas foram feitas tratar ou impedir a doença de Alzheimer usando as drogas que inibem o β-secretase ou o γ-secretase. Mas muitas destas drogas provaram ser inseguras nos seres humanos, prováveis porque o β-secretase e o γ-secretase são exigidos fender proteínas adicionais no cérebro e em outros órgãos.

Uma aproximação melhor poderia envolver as drogas conhecidas como os moduladores do γ-secretase (GSMs), que, em vez de inibir a enzima do γ-secretase, alteram ligeira sua actividade de modo que produzam menos peptides de Aβ que são chapas inclinadas do formulário ao continuar a fender seus outros alvos da proteína.

De GSMs a oferta conseqüentemente a capacidade para abrandar mecanismo-baseou as toxicidades associadas com os inibidores do γ-secretase.”

Steven L. Wagner, PhD, professor, departamento das neurociência, Faculdade de Medicina de Uc San Diego

No estudo novo, Wagner e os colegas desenvolveram uma novela G/M e testaram-na em ratos, em ratos, e em macaques. As baixas doses repetidas da droga eliminaram completamente a produção Aβ42 nos ratos e nos ratos sem causar nenhuns efeitos secundários tóxicos. A droga era igualmente segura e eficaz nos macaques, reduzindo os níveis Aβ42 por até 70%.

Os pesquisadores testaram então a droga em um modelo do rato da doença de Alzheimer do cedo-início, tratando os animais ou antes ou shortly after eles começaram a formar chapas do amyloid. Em ambos os casos, a novela G/M diminuiu a formação da chapa e reduziu a inflamação chapa-associada, que é pensada para contribuir à revelação da doença.

Isto sugere que a droga poderia ser usada profilàctica para impedir dentro a doença de Alzheimer, um ou outro pacientes com mutações genéticas que aumentam a susceptibilidade à doença ou nos casos onde as chapas do amyloid foram detectadas por varreduras de cérebro.

“Neste estudo, nós caracterizamos farmacològica uma G/M poderoso que, com base em seus atributos pré-clínicos, parecesse igualar ou exceder a potência de todo o GSMs previamente testado,” adicionamos o Dr. Rudolph E. Tanzi, professor da neurologia em Harvard e Hospital Geral de Massachusetts. “Os ensaios clínicos futuros determinarão se esta G/M prometedora é segura nos seres humanos e poderiam ser usados para tratar ou impedir eficazmente a doença de Alzheimer.”

Source:
Journal reference:

Rynearson, K.D., et al. (2021) Preclinical validation of a potent γ-secretase modulator for Alzheimer’s disease prevention. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1084/jem.20202560.