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La commande de sécurité expérimentale réduit la gravité des effets secondaires liés à l'immunothérapie de CHARIOT

Les chercheurs complets de centre de lutte contre le cancer d'UNC Lineberger ont avec succès utilisé une commande de sécurité expérimentale, comportée en tant qu'élément d'un traitement à cellule T de récepteur chimérique d'antigène (CHARIOT), un type d'immunothérapie, pour réduire la gravité des effets secondaires de demande de règlement qui se produisent parfois. Cette avance a été vue dans un patient inscrit dans un test clinique utilisant le CHARIOT pour traiter la leucémie aiguë réfractaire de lymphocyte B. Elle explique un épreuve-de-principe pour l'usage augmenté possible de l'immunothérapie de CHARIOT appareillé avec la commande de sécurité.

Les chercheurs publiés leurs découvertes dans le sang de tourillon comme publication d'en avant-de-épreuve.

Avec le traitement de CHARIOT, des lymphocytes T du système immunitaire d'un patient sont modifiés à une installation industrielle pour exprimer une partie d'un anticorps qui peut gripper à une protéine extérieure sur des cellules cancéreuses. Les lymphocytes T modifiés, après avoir été infusé de nouveau dans le patient, cherchent et attaquent des cellules cancéreuses dans tout le fuselage. Les patients présentant la leucémie ou le lymphome ont remarqué la rémission complète une fois traités avec les toxicités de traitement mais parfois d'expérience de CHARIOT, qui peuvent être potentiellement mortelles, dues aux réactions ou aux toxicités inflammatoires de système nerveux provoquées par les lymphocytes T modifiés.

À l'aide des formes standard de traitements du cancer, y compris des pilules et des médicaments infusés, les médecins peuvent interrompre ou abaisser le médicament dosant pour répondre aux toxicités de demande de règlement. Avec des immunothérapies cellulaires, ce n'est pas possible après que les cellules soient infusées. Ainsi les chercheurs d'UNC Lineberger ont conçu des lymphocytes T pour inclure une commande de sécurité, un caspase-9 inductible appelé, ou un iC9, qui peut être activé si les effets secondaires toxiques se développent. La gestion du rimiducid de médicament « déclenche » le contact pour activer l'expression de caspase-9, potentiellement conduisant aux effets secondaires sévères réduits du traitement de CHARIOT.

À cause de notre programme cellulaire en cours d'utilisation d'immunothérapie à UNC Lineberger, nous pouvons concevoir et produire des cellules variées de CHARIOT pour des tests cliniques. Dans ce cas, nous avons produit les cellules spécialisées de CHARIOT qui pourraient bénéficier des patients d'améliorer la sécurité. Avec l'assistance de nos pharmaceutiques de Bellicum d'associé, nous avons collaboré pour employer le rimiducid de contact-déclenchement de médicament de sécurité avec des cellules fabriquées à UNC Lineberger. »

Matthew adoptif, DM, auteur important de l'étude et professeur agrégé dans l'École de Médecine d'UNC et le membre d'UNC Lineberger

UNC Lineberger a inscrit des patients dans un test clinique actuel de phase précoce pour déterminer si un traitement nouveau de CHARIOT avec la commande de sécurité iC9 est sûr et efficace contre rechuté ou la leucémie aiguë lymphoblastique réfractaire de lymphocyte B, un difficile à traiter, le cancer plein d'action qui se produit fréquemment chez les enfants, des adolescents et des jeunes adultes.

Un des participants à l'étude, une femme de 26 ans, a remarqué un effet secondaire sévère -- syndrome associé aux cellules effecteur immunisé de neurotoxicity (ICANS) -- après avoir été infusé avec le CHARIOT. Ses cliniciens rapidement réduits la gravité des effets secondaires en administrant le rimiducid de médicament pour actionner la commande de sécurité iC9. Comme prévu, Foster a indiqué la commande de sécurité réduite le numéro de diffuser les lymphocytes T modifiés par presque 60 pour cent dans un délai de quatre heures et par plus de 90 pour cent dans un délai de 24 heures. Le médicament a presque éliminé les toxicités dans un jour.

« Quoique cette étude de cas documente seulement des résultats dans un patient, le fait que le médicament était si couronné de succès tellement rapidement nous donne l'espoir qu'il pourrait avoir des applications plus larges dans un plus grand groupe de patients de leucémie, » a dit Gianpietro Dotti, DM, directeur du programme cellulaire d'immunothérapie d'UNC Lineberger et professeur de médecine à l'École de Médecine d'UNC. « Il convient noter que tandis que le rimiducid atténuait ses toxicités, il a également abaissé le nombre de cellules de T iC9 combattant son cancer par 90 pour cent. Mais là semblé être lymphocytes T suffisants diffusant toujours pour mettre à jour une réaction anticancéreuse. »

Cet essai est actuel mais les chercheurs exploreront ensuite les effets des doses inférieures de rimiducid dans les patients présentant moins de toxicité sévère car ce pourrait être une voie d'intervenir tôt et d'éviter la toxicité sévère.

« Donné ces résultats et les taux de réponse élevés bien établis dans des patients de leucémie aiguë lymphoblastique de cellules recevant des cellules de CHARIOT, il est raisonnable d'avoir une barre élevée en 2021 et d'attendre que nous pouvons réaliser la sécurité et l'efficacité de tels traitements, » adoptif conclu.

Les chercheurs voient également le potentiel d'utiliser le CHARIOT conçu avec la commande de sécurité intrinsèque pour traiter d'autres cancers. « La capacité d'utiliser une commande de sécurité peut également nous permettre de soigner des patients avec des tumeurs solides où il peut y avoir préoccupation au sujet des cellules de CHARIOT affectant le tissu de non-cancer, » a dit Jonathan Serody, DM, directeur du programme cellulaire de traitement d'UNC Lineberger. « Dans ces cas, effets secondaires peut être éliminé en actionnant la commande de sécurité. »

Source:
Journal reference:

Foster, M.C., et al. (2021) Utility of Safety Switch to Abrogate CD19.CAR T Cell-Associated Neurotoxicity. Blood. doi.org/10.1182/blood.2021010784.