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Il commutatore di sicurezza sperimentale diminuisce la severità degli effetti secondari in relazione con l'immunoterapia del CARRELLO

I ricercatori completi del centro del Cancro di UNC Lineberger hanno usato con successo un commutatore di sicurezza sperimentale, compreso come componente di una terapia a cellula T del ricevitore chimerico dell'antigene (CARRELLO), un tipo di immunoterapia, per diminuire la severità degli effetti secondari del trattamento che a volte accadono. Questo avanzamento è stato veduto in un paziente iscritto ad un test clinico facendo uso del CARRELLO per trattare la leucemia acuta refrattaria del linfocita B. Dimostra un prova-de-principio per impiego ampliato possibile di immunoterapia del CARRELLO accoppiato con il commutatore di sicurezza.

I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati nel sangue del giornale come pubblicazione della avanti-de-stampa.

Con la terapia del CARRELLO, le cellule T dal sistema immunitario di un paziente sono modificate in un'istallazione industriale per esprimere la parte di un anticorpo che può legare ad una proteina di superficie sulle cellule tumorali. Le cellule T modificate, dopo l'infusione nuovamente dentro il paziente, cercano ed attaccano le cellule tumorali in tutto l'organismo. I pazienti con la leucemia o il linfoma hanno avvertito la remissione completa una volta trattati con le tossicità di terapia ma a volte di esperienza del CARRELLO, che possono essere pericolose, dovuto le risposte infiammatorie o le tossicità del sistema nervoso causate dalle cellule T modificate.

Nel usando i moduli standard delle terapie del cancro, compreso le pillole e le droghe infuse, medici possono interrompere o abbassare la droga che dosano per rispondere alle tossicità del trattamento. Con alle le immunoterapie basate a cella, questo non è possibile dopo che le celle sono infuse. Così i ricercatori di UNC Lineberger hanno costruito le cellule T per comprendere un commutatore di sicurezza, chiamato caspase-9 viscoelastico, o iC9, che può essere attivato se gli effetti secondari tossici si sviluppano. L'amministrazione del rimiducid della droga “avvia„ l'opzione per attivare l'espressione di caspase-9, potenzialmente principale agli effetti secondari severi diminuiti dalla terapia del CARRELLO.

A causa del nostro programma cellulare attivo di immunoterapia ad UNC Lineberger, possiamo costruire e generare le varie celle del CARRELLO per i test clinici. In questo caso, abbiamo prodotto le celle specializzate del CARRELLO che potrebbero avvantaggiare i pazienti accrescendo la sicurezza. Con l'assistenza dei nostri prodotti farmaceutici di Bellicum del partner, abbiamo collaborato per usare il rimiducid d'avviamento della droga della sicurezza con le celle fabbricate ad UNC Lineberger.„

Matthew adottivo, MD, autore principale dello studio e professore associato nella scuola di medicina di UNC e nel membro di UNC Lineberger

UNC Lineberger ha iscritto i pazienti ad un test clinico in corso di presto-fase per determinare se una terapia innovatrice del CARRELLO con il commutatore di sicurezza iC9 è sicura ed efficace contro ricaduto o leucemia linfoblastica acuta del linfocita B refrattario, un difficile trattare, cancro rapido che si presenta frequentemente in bambini, in adolescenti ed in giovani adulti.

Uno dei partecipanti allo studio, una donna di 26 anni, ha avvertito un effetto secondario severo -- sindrome associata alle cellule di neurotossicità dell'effettore immune (ICANS) -- dopo l'infusione con il CARRELLO. I suoi clinici hanno diminuito rapidamente la severità degli effetti secondari amministrando il rimiducid della droga per attivare il commutatore di sicurezza iC9. Come previsto, Foster ha detto che il commutatore di sicurezza ha diminuito il numero di fare circolare le cellule T modificate da quasi 60 per cento in quattro ore e da più di 90 per cento in 24 ore. La droga quasi ha eliminato le tossicità nell'un giorno.

“Anche se questo studio finalizzato documenta soltanto un risultato in un paziente, il fatto che la droga riusciva così rapidamente così ci dà la speranza che potrebbe avere più ampie applicazioni in un più grande gruppo di pazienti di leucemia,„ ha detto Gianpietro Dotti, MD, Direttore del programma cellulare di immunoterapia di UNC Lineberger e professore di medicina alla scuola di medicina di UNC. “Dovrebbe essere notato che mentre il rimiducid ha attenuato le sue tossicità, egualmente ha abbassato il numero delle celle di T iC9 che combattono il suo cancro da 90 per cento. Ma là sembrato essere cellule T sufficienti ancora che circolano per mantenere una risposta anticancro.„

Questa prova è in corso ma i ricercatori dopo esploreranno gli effetti delle dosi più basse di rimiducid in pazienti con la meno tossicità severa poichè potrebbe essere un modo intervenire presto ed impedire la tossicità severa.

“Dato questi risultati e gli alti tassi di risposta affermati nei pazienti acuti di leucemia linfoblastica delle cellule che ricevono le celle del CARRELLO, è ragionevole avere una sbarra nel 2021 e prevedere che possiamo raggiungere sia la sicurezza che l'efficacia da tali terapie,„ adottivo conclusivo.

I ricercatori inoltre vedono il potenziale di utilizzare il CARRELLO destinato con il commutatore di sicurezza incorporato per trattare altri cancri. “La capacità di usare un commutatore di sicurezza può anche permettere che noi curiamo i pazienti con i tumori solidi in cui ci può essere preoccupazione circa le celle del CARRELLO che pregiudicano il tessuto del non Cancro,„ ha detto Jonathan Serody, il MD, Direttore del programma cellulare di terapia di UNC Lineberger. “In quelle istanze, gli effetti secondari possono eliminarsi attivando il commutatore di sicurezza.„

Source:
Journal reference:

Foster, M.C., et al. (2021) Utility of Safety Switch to Abrogate CD19.CAR T Cell-Associated Neurotoxicity. Blood. doi.org/10.1182/blood.2021010784.