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O interruptor de segurança experimental reduz a severidade de efeitos secundários imunoterapia-relacionados do CARRO

Os pesquisadores detalhados do centro do cancro de UNC Lineberger usaram com sucesso um interruptor de segurança experimental, incorporado como parte de uma terapia de célula T do receptor quiméricoe do antígeno (CARRO), um tipo de imunoterapia, para reduzir a severidade dos efeitos secundários do tratamento que ocorrem às vezes. Este avanço foi considerado em um paciente registrado em um ensaio clínico usando o CARRO para tratar a leucemia aguda refractária da B-pilha. Demonstra um prova--princípio para o uso expandido possível da imunoterapia do CARRO emparelhado com o interruptor de segurança.

Os pesquisadores publicaram seus resultados no sangue do jornal como uma publicação da adiante--cópia.

Com terapia do CARRO, as T-pilhas do sistema imunitário de um paciente são alteradas em uma instalação de manufactura para expressar a parte de um anticorpo que possa ligar a uma proteína de superfície em células cancerosas. As T-pilhas alteradas, após a infusão de novo no paciente, procuram e atacam células cancerosas durante todo o corpo. Os pacientes com leucemia ou linfoma experimentaram a remissão completa quando tratados com as toxicidades da terapia mas às vezes da experiência do CARRO, que podem ser risco de vida, devido às respostas inflamatórios ou às toxicidades do sistema nervoso causadas pelas T-pilhas alteradas.

Ao usar formulários padrão de terapias do cancro, incluindo comprimidos e drogas infundidas, os doutores podem interromper ou abaixar a droga que dosam para responder às toxicidades do tratamento. Com imunoterapias baseados em celulas, isto não é possível depois que as pilhas são infundidas. Assim os pesquisadores de UNC Lineberger projectaram T-pilhas para incluir um interruptor de segurança, chamado caspase-9 inducible, ou iC9, que pode ser activado se os efeitos secundários tóxicos se tornam. A administração do rimiducid da droga “provoca” o interruptor para activar a expressão de caspase-9, potencial principal aos efeitos secundários severos reduzidos da terapia do CARRO.

Devido a nosso programa celular activo da imunoterapia em UNC Lineberger, nós podemos projectar e gerar várias pilhas do CARRO para ensaios clínicos. Neste caso, nós produzimos as pilhas especializadas do CARRO que poderiam beneficiar pacientes aumentando a segurança. Com a ajuda de nossos fármacos de Bellicum do sócio, nós colaboramos para usar o rimiducid deprovocação da droga da segurança com as pilhas manufacturados em UNC Lineberger.”

Matthew adoptivo, DM, autor principal do estudo e professor adjunto na Faculdade de Medicina de UNC e no membro de UNC Lineberger

UNC Lineberger registrou pacientes em um ensaio clínico em curso da cedo-fase para determinar se uma terapia nova do CARRO com o interruptor de segurança iC9 é segura e eficaz contra tido uma recaída ou na leucemia lymphoblastic aguda da B-pilha refractária, um difícil tratar, o cancro veloz que ocorre freqüentemente nas crianças, nos adolescentes e em adultos novos.

Um dos participantes no estudo, uma mulher dos anos de idade 26, experimentou um efeito secundário severo -- síndrome associada às células da neurotoxicidade do effector imune (ICANS) -- após a infusão com o CARRO. Seus clínicos reduziram rapidamente a severidade dos efeitos secundários administrando o rimiducid da droga para activar o interruptor de segurança iC9. Como pretendido, Foster disse que o interruptor de segurança reduziu o número de circular T-pilhas alteradas por quase 60 por cento dentro de quatro horas e por mais de 90 por cento dentro de 24 horas. A droga eliminou quase as toxicidades dentro de um dia.

“Mesmo que este estudo de caso documenta somente um resultado em um paciente, o facto de que a droga era tão bem sucedida tão rapidamente dá-nos a esperança que poderia ter umas aplicações mais largas em um grupo maior de pacientes da leucemia,” disse Gianpietro Dotti, DM, director do programa celular da imunoterapia de UNC Lineberger e professor da medicina na Faculdade de Medicina de UNC. “Deve-se notar que quando o rimiducid abrandou suas toxicidades, igualmente abaixou o número de pilhas de T iC9 que lutam seu cancro por 90 por cento. Mas parecido lá ser suficientes T-pilhas ainda que circulam para manter uma resposta anticancerosa.”

Esta experimentação é em curso mas os investigador explorarão em seguida os efeitos de umas mais baixas doses do rimiducid nos pacientes com menos toxicidade severa porque poderia ser uma maneira de intervir cedo e impedir a toxicidade severa.

“Dado estes resultados e as taxas de resposta altas bem conhecidas nos pacientes agudos da leucemia lymphoblastic da B-pilha que recebem pilhas do CARRO, é razoável para ter uma barra alta em 2021 e esperar que nós podemos conseguir a segurança e a eficácia de tais terapias,” adoptivo concluído.

Os investigador igualmente vêem o potencial usar o CARRO projetado com o interruptor de segurança incorporado tratar outros cancros. “A capacidade para usar um interruptor de segurança pode igualmente permitir que nós tratem pacientes com os tumores contínuos onde pode haver um interesse sobre as pilhas do CARRO que afetam o tecido do não-cancro,” disse Jonathan Serody, DM, director do programa celular da terapia de UNC Lineberger. “Naqueles exemplos, efeitos secundários pode ser eliminado ativando o interruptor de segurança.”

Source:
Journal reference:

Foster, M.C., et al. (2021) Utility of Safety Switch to Abrogate CD19.CAR T Cell-Associated Neurotoxicity. Blood. doi.org/10.1182/blood.2021010784.