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El interruptor de seguro experimental reduce la severidad de los efectos secundarios inmunoterapia-relacionados del CARRO

Los investigadores completos del centro del cáncer de UNC Lineberger han utilizado con éxito un interruptor de seguro experimental, incorporado como parte de una terapia quimérica del linfocito T del receptor del antígeno (CARRO), un tipo de inmunoterapia, para reducir la severidad de los efectos secundarios del tratamiento que ocurren a veces. Este avance fue considerado en un paciente alistado en una juicio clínica usando el CARRO para tratar leucemia aguda refractaria del linfocito B. Demuestra un prueba-de-principio para el uso desplegado posible de la inmunoterapia del CARRO emparejado con el interruptor de seguro.

Los investigadores publicaron sus conclusión en la sangre del gorrón como publicación de la delante-de-huella.

Con terapia del CARRO, las T-células del sistema inmune de un paciente se modifican en una instalación industrial para expresar la parte de un anticuerpo que pueda atar a una proteína superficial en las células cancerosas. Las T-células modificadas, después de ser infundida nuevamente dentro del paciente, buscan y atacan a las células cancerosas en la carrocería. Los pacientes con leucemia o linfoma han experimentado la remisión completa cuando están tratados con las toxicidades de la terapia pero a veces de la experiencia del CARRO, que pueden ser peligrosas para la vida, debido a las reacciones inflamatorias o a las toxicidades del sistema nervioso causadas por las T-células modificadas.

Al usar formas estándar de las terapias del cáncer, incluyendo píldoras y drogas infundidas, los doctores pueden interrumpir o bajar la droga que dosifican para responder a las toxicidades del tratamiento. Con inmunoterapias célula-basadas, esto no es posible después de que se infundan las células. Los investigadores de UNC Lineberger dirigieron tan las T-células para incluir un interruptor de seguro, llamado caspase-9 inducible, o iC9, que puede ser activado si los efectos secundarios tóxicos se convierten. La administración del rimiducid de la droga “acciona” el interruptor para activar la expresión de caspase-9, potencialmente de cabeza a los efectos secundarios severos reducidos de la terapia del CARRO.

Debido a nuestro programa celular activo de la inmunoterapia en UNC Lineberger, podemos dirigir y generar las diversas células del CARRO para las juicios clínicas. En este caso, hemos producido las células especializadas del CARRO que podrían beneficiar a pacientes aumentando seguro. Con la ayuda de nuestros productos farmacéuticos de Bellicum del socio, colaboramos para utilizar el rimiducid de la droga del seguro interruptor-que accionaba con las células manufacturadas en UNC Lineberger.”

Matthew adoptivo, Doctor en Medicina, autor importante del estudio y profesor adjunto en la Facultad de Medicina de UNC y la pieza de UNC Lineberger

UNC Lineberger ha alistado a pacientes en una juicio clínica de la temprano-fase en curso para determinar si una terapia nueva del CARRO con el interruptor de seguro iC9 es segura y de manera efectiva contra recaído o leucemia linfoblástica aguda del linfocito B refractario, un difícil tratar, el cáncer rápido que ocurre con frecuencia en niños, adolescentes y adultos jovenes.

Uno de los participantes en el estudio, una mujer de 26 años, experimentó un efecto secundario severo -- síndrome relacionado con las células de la neurotoxicidad del determinante inmune (ICANS) -- después de ser infundida con el CARRO. Sus clínicos redujeron rápidamente la severidad de los efectos secundarios administrando el rimiducid de la droga para activar el interruptor de seguro iC9. Según lo previsto, Foster dijo que el interruptor de seguro redujo el número de circular las T-células modificadas por el casi 60 por ciento en el plazo de cuatro horas y por el más de 90 por ciento en el plazo de 24 horas. La droga eliminó casi las toxicidades en el plazo de un día.

“Aunque este estudio de caso documenta solamente un resultado en un paciente, el hecho de que la droga fuera tan acertada tan rápidamente nos da esperanza que podría tener usos más amplios en un grupo más grande de pacientes de la leucemia,” dijo a Juan Pedro Dotti, Doctor en Medicina, director del programa celular de la inmunoterapia de UNC Lineberger y profesor de medicina en la Facultad de Medicina de UNC. “Debe ser observado que mientras que el rimiducid atenuó sus toxicidades, también bajó el número de células de T iC9 que luchaban su cáncer por el 90 por ciento. Pero allí parecido ser suficientes T-células todavía que circulan para mantener una reacción anticáncer.”

Esta juicio está en curso pero los investigadores explorarán después los efectos de dosis más inferiores del rimiducid en pacientes con menos toxicidad severa pues podría ser una manera intervenir temprano y prevenir toxicidad severa.

“Dado estos resultados y las altas tasas de respuesta establecidas en los pacientes agudos de la leucemia linfoblástica del linfocito B que reciben las células del CARRO, es razonable tener una alta barra en 2021 y contar con que poder lograr seguro y eficacia de tales terapias,” adoptivo concluida.

Los investigadores también ven el potencial de utilizar el CARRO diseñado con el interruptor de seguro incorporado para tratar otros cánceres. “La capacidad de utilizar un interruptor de seguro puede también permitir que tratemos a pacientes con los tumores sólidos donde puede haber preocupación por las células del CARRO que afectan al tejido del no-cáncer,” dijo Jonatán Serody, Doctor en Medicina, director del programa celular de la terapia de UNC Lineberger. “En esos casos, los efectos secundarios pueden ser eliminados activando el interruptor de seguro.”

Source:
Journal reference:

Foster, M.C., et al. (2021) Utility of Safety Switch to Abrogate CD19.CAR T Cell-Associated Neurotoxicity. Blood. doi.org/10.1182/blood.2021010784.