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Les protéines SARS-CoV-2 sont les éliminateurs efficaces de l'immunité innée

La plupart des virus pathogènes, tels que l'agent causal de la pandémie actuelle de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19), le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, affectent la biologie humaine normale pour coopter le métabolisme cellulaire et pour le reproduire avec succès. Une voie principale est l'élimination de l'immunité innée d'hôte.

Un article neuf sur le serveur de bioRxiv* de prétirage décrit l'activité de immunisé-suppression intense des gènes SARS-CoV-2, entre d'autres gènes de coronavirus.

Réaction immunitaire innée

C'était le microbiologiste Hans-Heinrich Hoffman qui premier appelé l'interaction immunisée innée de système-virus d'hôte « une course aux armements moléculaire, » avec chaque côté déterminé pour gagner l'ascendant.

Beaucoup de chercheurs ont proposé que la capacité d'un virus d'entraîner la maladie pourrait être proportionnellement à sa capacité d'empêcher le système de première alerte de l'hôte, le système immunitaire inné. Par ce des moyens, il pourrait réaliser les charges virales élevées avant que les réponses immunitaires efficaces donnent un coup de pied dedans.

Une telle information a pu également fournir des indices pour le potentiel pour qu'un virus entraîne une pandémie. Dans le scénario actuel de manifestation, le virus s'est avéré capable d'entraîner une pandémie basée sur des observations épidémiologiques de ses caractéristiques d'écart et d'infection, au-dessus de plus qu'un mois après son ordonnancement initial.

Il devrait être possible d'évaluer rapidement un virus nouveau pour son potentiel universel basé sur seule la séquence, en la comparant à celle d'autres membres de la même famille à la pathogénicité connue. Ce devient alors une simple question de mesurer comment l'active ses gènes sont, comment ses voies génétiques sont susceptibles de fonctionner, et la probabilité résultante de pathogène du virus neuf.

Protéines virales et inhibition d'immunité innée

L'étude actuelle a visé à développer un ensemble les analyses cellulaires de ` de haut-teneur' qui peuvent indiquer combien capable une protéine virale est d'inhibition immunisée innée d'hôte. Celles-ci peuvent être employées sur un virus nouveau rapidement pour évaluer le potentiel universel.

De telles analyses d'examen critique ont été employées pour recenser des médicaments capables des voies de cellules de perturbateur ou des états de fonctionnement sans connaître quelles protéines sont affectées.

L'effort actuel se sert des deux écrans cibles objectif pour aider à comprendre le mécanisme de l'inhibition des composantes d'immunité innée par différents gènes viraux. Un autre écran est indépendant du mécanisme, mais examine la capacité générale d'un gène viral de faciliter la réplication virale en empêchant la réaction immunitaire.

Les sympt40mes grippaux des viraux infection, sont généralement dus au desserrage des interférons du type I (IFN), comme montré par le cas de tels sympt40mes dans ceux traités avec IFNs pour l'hépatite ou la sclérose en plaques. Cependant, SARS-CoV-2 est capable d'infecter des êtres humains et de les reproduire pour produire les virions qui peuvent alors s'écarter à d'autres êtres humains sans sympt40mes.

Configuration de réaction immunitaire innée antivirale

Type, la présence des acides nucléiques viraux dans le cytoplasme déclenche la reconnaissance par des récepteurs de reconnaissance des formes (PRRs), qui commence les voies de signalisation qui mènent au changement de vitesse du facteur de réaction d'interféron 3 (IRF-3) et du κB nucléaire de facteur (NFκB) au noyau.

Ces facteurs de deux transcriptions doivent être activés ensemble pour développer une réaction antivirale. Leur activation au noyau aboutit à taper l'expression d'I IFN avec celle d'autres cytokines qui alertent les cellules voisines de la crise virale, déclenchent l'immunité adaptative, et recrutent les cellules immunitaires spécialisées.

Les récepteurs du type I IFN activent leurs récepteurs sur les cellules environnantes pour mener à la translocation du transducteur de signe et de l'activateur des facteurs de transcription de la transcription (stat), déclenchant une alarme générale contre l'invasion.

Les gènes de Coronaviral empêchent les facteurs principaux de transcription

Les chercheurs ont constaté que beaucoup de différents gènes de coronavirus ont empêché la translocation d'IRF-3 et/ou de NFkB au noyau. L'effet le plus intense a été trouvé avec NSP1, NSP3, NSP5, et Orf7a, mais moins ainsi avec NSP4, NSP10, NSP12, ENV, et CaORF15.

De ces derniers, CaORF15 et NSP9 n'ont pas été précédemment décrits pour avoir une telle activité.

CaORF15 est une protéine putative du roman SARS-CoV-2 codée dans un cadre de lecture alterne dans la séquence de pointe. On ne le trouve pas dans Radars à ouverture synthétique-CoV, mais a été trouvé dans le coronavirus très étroitement lié RaTG13 de "bat".

En fait, cette séquence partage l'identité de 98% avec son homologue dans le dernier virus, comparé à 93% pour la combinaison de séquence de pointe. Cette protéine empêche la translocation d'IRF-3 au noyau, particulièrement par la voie cellulaire de PIQÛRE.

Toutes les protéines NSP5 coronaviral vérifiées ici ont empêché IRF-3. IRF-3 et NFkB ont été supprimés par plusieurs différents gènes NSP10 et NSP12, bien que seulement modestement.

Cependant, la voie STAT1 était en grande partie inchangée excepté par NSP1 et ORF6. Ces deux gènes ont été rapportés pour empêcher la traduction par l'intermédiaire de différents mécanismes.

Les gènes SARS-CoV-2 montrent une élimination immunisée innée plus intense

Les gènes SARS-CoV-2 ont produit une élimination beaucoup plus puissante de ces facteurs de transcription que l'effet moyen produit par des gènes à partir des autres virus. C'est dû non seulement du fait que ce virus a plus de C-terminal ORFs, mais également parce que ces ORFs ont des effets intrinsèquement plus intenses comparés aux gènes Radars à ouverture synthétique-CoV correspondants.

Ces gènes n'ont aucun homologue dans les autres coronaviruses. Ainsi, SARS-CoV-2 est associé à l'élimination la plus intense de la réaction immunitaire innée activée par le type I IFN.

D'ailleurs, ce virus contient NSP1, un inhibiteur puissant d'expression du gène NFkB-activée.

SARS-CoV-2 NSP1 empêche fortement l
SARS-CoV-2 NSP1 empêche fortement l'activation de TNFalpha d'un gène de journaliste de NFkB. A. Un journaliste fluorescent de NFkB se composant d'une répétition 5x de la séquence consensus de NFkB (NFkB AU SUJET DE) d'amont d'un promoteur minimal de CMV (bâtiment de lutte contre les mines), et un être humain codon-optimisé, le mScarlet localisé nucléaire (mScarlet-NLS) protégé par fusible à une balise de dégradation de hPEST (hPEST) ont été construits et stablement intégrés dans les cellules HEK293. Les cellules du journaliste HEK293T étaient Co-transfecté avec des plasmides d'expression codant le GFP et un gène de virus ; 48 heures plus tard, 5 ng/ml TNF- ? est ajouté ; et 5 heures plus tard, la fluorescence rouge et verte a été mesurée. Les cellules de B. HEK293T stablement transduced avec le journaliste ont répondu à TNF- humain ? par expression de mScarlet. C. Analyse de cytométrie de flux de la transfecté, TNF ? - cellules traitées. Les blocs-manettes supérieurs sont des cellules de transfecté. Le bon bloc-manettes supérieur représente les cellules double-positives qui sont transfecté et également 338 exprès le transgène inductible. La fraction activée a été prévue en tant que rapport de doubles cellules positives à toutes les cellules GFP-positives. D. Les cellules du journaliste HEK293T étaient Co-transfecté avec le GFP et le NO--gène ou des vecteurs d'expression de SARS-CoV-2 NSP1, suivis de TNF- ? stimulation et représentation de la fluorescence rouge et verte. Les polygones verts mettent en valeur les populations identiques des cellules dans les deux images pour des comparaisons représentatives. E. Fractions activées comparées parmi NSP1s de plusieurs coronaviruses. Les barres d'erreur représentent l'écart-type au moins de trois répliques techniques.

Quelles sont les implications ?

Cette étude montre l'installation d'une analyse cellulaire en réfléchissant l'ampleur de la réplication virale en réponse à l'élimination immunisée.

De façon générale, les protéines SARS-CoV-2 sont fortement suppressives de la réaction immunitaire innée comparée à la moyenne de tous les gènes de coronavirus remontés, basée sur les effets suivants : Localisation nucléaire d'IRF-3 et de NFkB, inhibition NSP1 d'expression du gène NFkB-assistée, et effets dans l'analyse de fusion de cellules de levure.

Dans le dernier, seulement la présence de l'élimination immunisée innée active fournit le virus actif. Ainsi, la guérison du virus indique la présence de telles protéines virales, généralement mais si l'inhibition d'hôte est très puissante, le virus peut ne pas pouvoir reproduire du tout. Ceci semble être le cas avec SARS-CoV-2 NSP1.

D'une manière primordiale, la présence du gène CaORF15 dans la séquence de pointe signifie que ce fait partie de beaucoup de vaccins basés sur la pointe de wildtype, et en tant que, peut gêner le rétablissement de l'immunité en réponse au vaccin. Ce n'est pas le cas avec le vaccin de Pfizer/BioNTech, qui a une modification dans cette région.

L'élimination des réactions immunitaires innées est pour être alignée avec l'écart asymptomatique plutôt que la gravité de la maladie accrue.

Cette suite des analyses basées sur voie et mécanisme-agnostiques a pu servir de base à la prévision in vitro rapide de la pathogénicité des virus nouveaux basés sur la fourniture seule de l'information de séquence. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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