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Le proteine SARS-CoV-2 sono soppressori potenti di immunità innata

La maggior parte dei virus patogeni, quale l'agente causativo della pandemia corrente di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19), il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, pregiudicano la biologia umana normale per cooptare il metabolismo cellulare e per ripiegare con successo. Una via chiave è la soppressione di immunità innata ospite.

Un nuovo articolo sul " server " del bioRxiv* della pubblicazione preliminare descrive la forte attività disoppressione dei geni SARS-CoV-2, tra altri geni di coronavirus.

Risposta immunitaria innata

Era microbiologo Hans-Heinrich Hoffman che in primo luogo ha chiamato il host interazione immune innata del sistema-virus “una corsa agli'armamenti molecolare,„ con ogni lato determinato per guadagnare la supremazia.

Molti ricercatori hanno suggerito che la capacità di un virus di causare la malattia potrebbe essere proporzionalmente alla sua capacità di inibire il sistema di allarme del host, il sistema immunitario innato. Dal questo mezzi, potrebbe da raggiungere gli alti caricamenti virali prima che le efficaci risposte immunitarie dessero dei calci a dentro.

Tali informazioni hanno potuto anche fornire le bugne quanto al potenziale affinchè un virus causino una pandemia. Nello scenario corrente di scoppio, il virus è risultato capace di causare una pandemia basata sulle osservazioni epidemiologiche delle sue caratteristiche di infezione e di diffusione, sopra più di un mese dopo il suo ordinamento iniziale.

Dovrebbe essere possibile valutare rapido un virus novello per il suo potenziale pandemico basato sulla sequenza da solo, paragonandola a quella di altri membri della stessa famiglia alla patogenicità conosciuta. Poi si trasforma in in un mero aspetto di misurazione come l'attivo i sui geni è, come le sue vie genetiche sono probabili lavorare e la probabilità malattia-causante risultante di nuovo virus.

Proteine virali ed inibizione innata di immunità

Lo studio corrente ha puntato su sviluppare un insieme ad analisi basate a cella del alto-contenuto del `' che possono dire quanto capace una proteina virale è di inibizione immune innata ospite. Questi possono essere usati rapido su un virus novello per valutare il potenziale pandemico.

Tali analisi della selezione sono state usate per identificare le droghe capaci di interruzione le vie delle cellule o degli stati di gestione senza conoscere quali proteine sono commoventi.

Lo sforzo corrente usa entrambi gli a schermi basati a obiettivo per contribuire a capire il meccanismo di inibizione di componenti innate di immunità dai diversi geni virali. Un altro schermo è indipendente dal meccanismo, ma esamina la capacità globale di un gene virale di facilitare la replicazione virale inibendo la risposta immunitaria.

I sintomi del tipo di influenza delle infezioni virali, sono generalmente dovuto la versione di tipo gli interferoni di I (IFN), come indicato dall'avvenimento di tali sintomi in quelli trattati con IFNs per epatite o la sclerosi a placche. Tuttavia, SARS-CoV-2 è capace di infezione degli esseri umani e di replica per produrre i virions che possono poi spargersi ad altri esseri umani senza sintomi.

Reticolo della risposta immunitaria innata antivirale

Tipicamente, la presenza di acidi nucleici virali nel citoplasma avvia il riconoscimento dai ricevitori di riconoscimento di forme (PRRs), che inizia le vie di segnalazione che piombo allo spostamento del fattore di risposta dell'interferone 3 (IRF-3) e del κB nucleare di fattore (NFκB) al nucleo.

Questi due fattori di trascrizione devono essere attivati insieme per sviluppare una risposta antivirale. La loro attivazione nel nucleo piombo per digitare l'espressione di I IFN con quella di altre citochine che avvisano le celle vicine dell'attacco virale, avviano l'immunità adattabile e reclutano le celle immuni specializzate.

Il tipo ricevitori di I IFN attiva i loro ricevitori sulle celle circostanti per piombo allo spostamento del trasduttore del segnale e dell'attivatore dei fattori di trascrizione della trascrizione (IMMEDIATAMENTE), danti un allarme generale contro l'invasione.

I geni di Coronaviral inibiscono i fattori di trascrizione chiave

I ricercatori hanno trovato che molti geni differenti di coronavirus hanno inibito lo spostamento di IRF-3 e/o di NFkB al nucleo. Il più forte effetto è stato trovato con NSP1, NSP3, NSP5 e Orf7a, ma di meno così con NSP4, NSP10, NSP12, l'ENV e CaORF15.

Di questi, CaORF15 e NSP9 precedentemente non sono stati descritti per avere tale attività.

CaORF15 è una proteina presunta del romanzo SARS-CoV-2 codificata all'interno di un fotogramma di lettura alternato all'interno della sequenza della punta. Non è trovato in SAR-CoV, ma è stato individuato nel coronavirus molto strettamente connesso RaTG13 del pipistrello.

Infatti, questa sequenza divide l'identità di 98% con il suo omologo nel virus posteriore, confrontato a 93% per il camice di sequenza della punta. Questa proteina inibisce lo spostamento di IRF-3 al nucleo, particolarmente con la via cellulare di STING.

Tutte le proteine coronaviral NSP5 provate qui hanno inibito IRF-3. Sia IRF-3 che NFkB sono stati soppressi da vari geni NSP10 e NSP12, sebbene soltanto modestamente.

Tuttavia, la via STAT1 era principalmente inalterata eccetto da NSP1 e da ORF6. Questi due geni sono stati riferiti per inibire la traduzione via i meccanismi differenti.

I geni SARS-CoV-2 mostrano la più forte soppressione immune innata

I geni SARS-CoV-2 hanno prodotto la soppressione molto più potente di questi fattori di trascrizione che l'effetto medio prodotto dai geni dagli altri virus. Ciò è dovuta non solo al fatto che questo virus ha più C-terminale ORFs, ma anche perché questo ORFs ha effetti intrinsecamente più forti confrontati ai geni corrispondenti SAR-CoV.

Questi geni non hanno omologhi negli altri coronaviruses. Quindi, SARS-CoV-2 è associato con la più forte soppressione della risposta immunitaria innata attivata da tipo I IFN.

Inoltre, questo virus contiene NSP1, un inibitore potente di espressione genica NFkB-attivata.

SARS-CoV-2 NSP1 inibisce forte l
SARS-CoV-2 NSP1 inibisce forte l'attivazione dell'TNF-alfa di un gene del reporter di NFkB. A. Un reporter fluorescente di NFkB che consistono di una ripetizione 5x della sequenza di consenso di NFkB (NFkB CON RIFERIMENTO A) controcorrente CMV da un promotore minimo (mCMV) e un essere umano codone-ottimizzato, mScarlet localizzato nucleare (mScarlet-NLS) fuso ad un tag di degradazione del hPEST (hPEST) sono stati costruiti e stabile sono stati integrati nelle celle HEK293. Le celle del reporter HEK293T erano co--transfected con i plasmidi di espressione che codificano GFP e un gene del virus; 48 ore più successivamente, 5 ng/ml TNF-? si aggiunge; e 5 ore più successivamente, la fluorescenza rossa e verde è stata quantificata. Le celle del B. HEK293T transduced stabile con il reporter hanno risposto a TNF- umano? dall'espressione del mScarlet. C. Analisi di citometria a flusso del transfected di, TNF? - celle curate. I quadranti superiori sono celle transfected. Il quadrante in alto a destra rappresenta le celle doppio positive che transfected ed anche 338 precisi il transgene viscoelastico. La frazione attivata è stata calcolata come il rapporto di doppie celle positive a tutte le celle GFP-positive. D. Le celle del reporter HEK293T erano co--transfected con GFP e il NO--gene o i vettori di espressione di SARS-CoV-2 NSP1, seguiti da TNF-? stimolo e rappresentazione di fluorescenza rossa e verde. I poligoni verdi evidenziano le popolazioni identiche delle celle in entrambe le immagini per i confronti rappresentativi. E. Frazioni attivate confrontate fra NSP1s da parecchi coronaviruses. Le barre di errore rappresentano la deviazione standard almeno di tre repliche tecniche.

Che cosa sono le implicazioni?

Questo studio mostra l'utilità ad un'di un'analisi basata a cella nella riflessione delle dimensioni della replicazione virale in risposta a soppressione immune.

In generale, le proteine SARS-CoV-2 sono forte soppressive della risposta immunitaria innata confrontata alla media di tutti i geni di coronavirus un, in base ai seguenti effetti: Localizzazione nucleare di NFkB e di IRF-3, inibizione NSP1 di espressione genica NFkB-mediata ed effetti nell'analisi di fusione delle cellule di lievito.

Nel posteriore, soltanto la presenza di soppressione immune innata attiva rende il virus attivo. Quindi, il ripristino del virus indica la presenza di tali proteine virali, generalmente ma se l'inibizione ospite è molto potente, il virus non può potere ripiegare affatto. Ciò sembra essere il caso con SARS-CoV-2 NSP1.

D'importanza, la presenza del gene CaORF15 all'interno della sequenza della punta significa che fa parte di molti vaccini basati sulla punta del wildtype e come tale, può ostacolare la generazione di immunità in risposta al vaccino. Ciò non è il caso con il vaccino BioNTech/di Pfizer, che ha una modifica all'interno di questa regione.

La soppressione delle risposte immunitarie innate è più probabile essere stata allineata rispetto alla diffusione asintomatica piuttosto di quanto la severità aumentata di malattia.

Questa serie delle analisi basate a via e meccanismo-agnostiche ha potuto servire da base per la previsione in vitro rapida della patogenicità dei virus novelli basati su disposizione di informazioni di sequenza da solo.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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