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As proteínas SARS-CoV-2 são supressores poderosos da imunidade inata

A maioria de vírus patogénicos, tais como o agente causal da pandemia actual da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), afectam a biologia humana normal para cooptar o metabolismo celular e para replicate com sucesso. Um caminho chave é a supressão da imunidade inata do anfitrião.

Um papel novo no server do bioRxiv* da pré-impressão descreve a actividade desupressão forte dos genes SARS-CoV-2, entre outros genes do coronavirus.

Resposta imune inata

Era o microbiologista Hans-Heinrich Hoffman que chamou primeiramente o anfitrião interacção imune inata do sistema-vírus “uma raça de braços molecular,” com cada lado determinado ganhar a ascendência.

Muitos pesquisadores sugeriram que a capacidade de um vírus para causar a doença poderia ser em proporção a sua capacidade para inibir o sistema de alerta rápida do anfitrião, o sistema imunitário inato. Pelo este meios, poderia conseguir cargas virais altas antes que as respostas imunes eficazes retrocedam dentro.

Tal informação podia igualmente fornecer indícios a respeito do potencial para que um vírus cause uma pandemia. Na encenação actual da manifestação, o vírus foi encontrado para ser capaz de causar uma pandemia baseada em observações epidemiológicas de suas características da propagação e da infecção, sobre mais do que um mês após seu arranjar em seqüência inicial.

Deve ser possível avaliar ràpida um vírus novo para seu potencial pandémico baseado na seqüência apenas, comparando a àquela de outros membros da mesma família com a parogenicidade conhecida. Transforma-se então uma mera matéria de medir como o active seus genes é, como seus caminhos genéticos são prováveis trabalhar, e a probabilidade decausa resultante do vírus novo.

Proteínas virais e inibição inata da imunidade

O estudo actual visou desenvolver um grupo os ensaios baseados em celulas do alto-índice do `' que podem dizer como capaz uma proteína viral é da inibição imune inata do anfitrião. Estes podem ser usados em um vírus novo ràpida para avaliar o potencial pandémico.

Tais ensaios da selecção foram usados para identificar as drogas capazes de interromper caminhos da pilha ou estados de funcionamento sem saber que proteínas são afetadas.

O esforço actual utiliza ambas as telas alvo-baseadas para ajudar a compreender o mecanismo da inibição de componentes inatos da imunidade por genes virais individuais. Uma outra tela é independente do mecanismo, mas examina a capacidade total de um gene viral facilitar a réplica viral inibindo a resposta imune.

Gripe-como sintomas de infecções virais, geralmente, sou devido à liberação do tipo eu as interferonas (IFN), como mostrado pela ocorrência de tais sintomas naquelas tratados com o IFNs para a hepatite ou a esclerose múltipla. Contudo, SARS-CoV-2 é capaz de contaminar seres humanos e de replicating para produzir os virions que podem então espalhar a outros seres humanos sem sintomas.

Teste padrão da resposta imune inata antivirosa

Tipicamente, a presença de ácidos nucleicos virais no citoplasma provoca o reconhecimento pelos receptors do reconhecimento de padrões (PRRs), que inicia os caminhos da sinalização que conduzem ao deslocamento do factor de resposta 3 da interferona (IRF-3) e do κB nuclear do factor (NFκB) ao núcleo.

Estes factores de duas transcrições devem ser activados junto para desenvolver uma resposta antivirosa. Sua activação no núcleo conduz para dactilografar a expressão de I IFN junto com aquela de outros cytokines que alertam as pilhas vizinhas do ataque viral, provocam a imunidade adaptável, e recrutam pilhas imunes especializadas.

O tipo eu os receptors de IFN activo seus receptors em pilhas circunvizinhas para conduzir à translocação do transdutor do sinal e do activador dos factores da transcrição da transcrição (STAT), soando um alarme geral contra a invasão.

Os genes de Coronaviral inibem os factores chaves da transcrição

Os pesquisadores encontraram que muitos genes diferentes do coronavirus inibiram a translocação de IRF-3 e/ou de NFkB ao núcleo. O efeito o mais forte foi encontrado com NSP1, NSP3, NSP5, e Orf7a, mas menos assim com NSP4, NSP10, NSP12, Env, e CaORF15.

Destes, CaORF15 e NSP9 não têm sido descritos previamente para ter tal actividade.

CaORF15 é uma proteína putativo da novela SARS-CoV-2 codificada dentro de um quadro de leitura alternativo dentro da seqüência do ponto. Não se encontra nos SARS-CoV, mas foi detectado no coronavirus muito estreitamente relacionado RaTG13 do bastão.

De facto, esta seqüência compartilha da identidade de 98% com seu homólogo no último vírus, comparado a 93% para o macacão da seqüência do ponto. Esta proteína inibe a translocação de IRF-3 ao núcleo, especialmente com o caminho celular de STING.

Todas as proteínas NSP5 coronaviral testadas aqui inibiram IRF-3. IRF-3 e NFkB foram suprimidos por diversos genes NSP10 e NSP12 diferentes, embora somente modesta.

Contudo, o caminho STAT1 era na maior parte não afectado exceto por NSP1 e por ORF6. Estes dois genes foram relatados para inibir a tradução através dos mecanismos diferentes.

Os genes SARS-CoV-2 mostram uma supressão imune inata mais forte

Os genes SARS-CoV-2 produziram uma supressão muito mais poderosa destes factores da transcrição do que o efeito médio produzido por genes dos outros vírus. Isto é devido não somente ao facto de que este vírus tem mais o C-terminal ORFs, mas também porque este ORFs tem uns efeitos intrìnseca mais fortes comparados aos genes SARS-CoV correspondentes.

Estes genes não têm nenhum homólogo nos outros coronaviruses. Assim, SARS-CoV-2 é associado com a supressão a mais forte da resposta imune inata ativada pelo tipo mim IFN.

Além disso, este vírus contem NSP1, um inibidor poderoso da expressão genética NFkB-ativada.

SARS-CoV-2 NSP1 inibe fortemente a activação do TNF-alfa de um gene do repórter de NFkB. A. Um repórter fluorescente de NFkB que consistem em uma repetição 5x da seqüência de consenso de NFkB (NFkB COM REFERÊNCIA A) a montante de um promotor CMV mínimo (mCMV), e um ser humano codon-aperfeiçoado, o mScarlet localizado nuclear (mScarlet-NLS) fundido a uma etiqueta da degradação do hPEST (hPEST) foram construídos e integrados estàvel nas pilhas HEK293. As pilhas do repórter HEK293T eram co-transfected com os plasmídeo da expressão que codificam GFP e um gene do vírus; 48 horas mais tarde, 5 ng/ml TNF-? é adicionado; e 5 horas mais tarde, a fluorescência vermelha e verde foi determinada. As pilhas do B. HEK293T transduced estàvel com o repórter responderam a TNF- humano? pela expressão do mScarlet. C. Análise do cytometry de fluxo do transfected, TNF?- pilhas tratadas. Os quadrantes superiores são pilhas transfected. O quadrante direito superior representa as pilhas dobro-positivas que transfected e igualmente 338 expressos o transgene inducible. A fracção ativada foi calculada como a relação de pilhas positivas dobro a todas as pilhas GFP-positivas. D. As pilhas do repórter HEK293T eram co-transfected com GFP e nenhum-gene ou de expressão de SARS-CoV-2 NSP1 os vectores, seguidos por TNF-? estimulação e imagem lactente da fluorescência vermelha e verde. Os polígono verdes destacam populações idênticas das pilhas em ambas as imagens para comparações representativas. E. Fracções ativadas comparadas entre NSP1s de diversos coronaviruses. As barras de erro representam o desvio padrão pelo menos de três replicates técnicos.
SARS-CoV-2 NSP1 inibe fortemente a activação do TNF-alfa de um gene do repórter de NFkB. A. Um repórter fluorescente de NFkB que consistem em uma repetição 5x da seqüência de consenso de NFkB (NFkB COM REFERÊNCIA A) a montante de um promotor CMV mínimo (mCMV), e um ser humano codon-aperfeiçoado, o mScarlet localizado nuclear (mScarlet-NLS) fundido a uma etiqueta da degradação do hPEST (hPEST) foram construídos e integrados estàvel nas pilhas HEK293. As pilhas do repórter HEK293T eram co-transfected com os plasmídeo da expressão que codificam GFP e um gene do vírus; 48 horas mais tarde, 5 ng/ml TNF-? é adicionado; e 5 horas mais tarde, a fluorescência vermelha e verde foi determinada. As pilhas do B. HEK293T transduced estàvel com o repórter responderam a TNF- humano? pela expressão do mScarlet. C. Análise do cytometry de fluxo do transfected, TNF? - pilhas tratadas. Os quadrantes superiores são pilhas transfected. O quadrante direito superior representa as pilhas dobro-positivas que transfected e igualmente 338 expressos o transgene inducible. A fracção ativada foi calculada como a relação de pilhas positivas dobro a todas as pilhas GFP-positivas. D. As pilhas do repórter HEK293T eram co-transfected com GFP e nenhum-gene ou de expressão de SARS-CoV-2 NSP1 os vectores, seguidos por TNF-? estimulação e imagem lactente da fluorescência vermelha e verde. Os polígono verdes destacam populações idênticas das pilhas em ambas as imagens para comparações representativas. E. Fracções ativadas comparadas entre NSP1s de diversos coronaviruses. As barras de erro representam o desvio padrão pelo menos de três replicates técnicos.

Que são as implicações?

Este estudo mostra o serviço público de um ensaio baseado em celulas em refletir a extensão da réplica viral em resposta à supressão imune.

Totais, as proteínas SARS-CoV-2 são fortemente supressivos da resposta imune inata comparada à média de todos os genes do coronavirus unidos, com base nos seguintes efeitos: Localização nuclear de IRF-3 e de NFkB, inibição NSP1 de expressão genética NFkB-negociada, e efeitos no ensaio da fusão de pilha do fermento.

No último, somente a presença de supressão imune inata activa rende o vírus activo. Assim, a recuperação do vírus indica a presença de tais proteínas virais, geralmente, mas se a inibição do anfitrião é muito poderosa, o vírus não pode poder replicate de todo. Este parece ser o caso com SARS-CoV-2 NSP1.

Importante, a presença do gene CaORF15 dentro da seqüência do ponto significa que é parte de muitas vacinas baseadas no ponto do wildtype, e como tal, pode impedir a geração de imunidade em resposta à vacina. Este não é o caso com a vacina de Pfizer/BioNTech, que tem uma alteração dentro desta região.

A supressão de respostas imunes inatas é mais provável ser alinhada com a propagação assintomática um pouco do que a severidade aumentada da doença.

Esta série de ensaios caminho-baseados e mecanismo-agnósticos podia servir como a base para a previsão do rapid in vitro da parogenicidade dos vírus novos baseados na disposição da informação da seqüência apenas.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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