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Las proteínas SARS-CoV-2 son supresores potentes de la inmunidad natural

La mayoría de los virus patógenos, tales como el agente causativo del pandémico actual de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19), el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, afectan a biología humana normal para cooptar metabolismo celular y para replegarlo con éxito. Un camino dominante es la supresión de la inmunidad natural del ordenador principal.

Un nuevo documento sobre el servidor del bioRxiv* de la prueba preliminar describe la actividad de inmune-supresión fuerte de los genes SARS-CoV-2, entre otros genes del coronavirus.

Inmunorespuesta natural

Era el microbiólogo Hans-Heinrich Hoffman que primero llamó el ordenador principal acción recíproca inmune natural del sistema-virus una “carrera de armamentos molecular,” con cada lado determinado para ganar la predominancia.

Muchos investigadores han sugerido que la capacidad de un virus de causar enfermedad podría estar en proporción a su capacidad de inhibir el sistema de alerta rápida del ordenador principal, el sistema inmune natural. Por este los medios, podría lograr altas cargas virales antes de que las inmunorespuestas efectivas golpeen con el pie hacia adentro.

Tal información podía también ofrecer pistas en cuanto al potencial para que un virus cause un pandémico. En el decorado actual del brote, el virus fue encontrado para ser capaz de causar un pandémico basado en observaciones epidemiológicas de sus características de la extensión y de la infección, sobre más que un mes después de su ordenar inicial.

Debe ser posible evaluar rápidamente un virus nuevo para su potencial pandémico basado en la serie solamente, comparándola a la de otras piezas de la misma familia con patogenicidad sabida. Entonces se convierte en una simple cuestión de medir cómo es el active sus genes, cómo sus caminos genéticos son probables trabajar, y la probabilidad enfermedad-que causa resultante del nuevo virus.

Proteínas virales e inhibición natural de la inmunidad

El estudio actual dirigido desarrollando un equipo del alto-contenido del `' célula-basó los análisis que pueden informar cómo es capaz una proteína viral está de inhibición inmune natural del ordenador principal. Éstos se pueden utilizar en un virus nuevo rápidamente para fijar potencial pandémico.

Tales análisis de la investigación se han utilizado para determinar las drogas capaces de romper caminos de la célula o estados de mando sin saber qué proteínas son afectadas.

El esfuerzo actual hace uso de ambas pantallas objetivo-basadas para ayudar a entender el mecanismo de la inhibición de los componentes naturales de la inmunidad por los genes virales individuales. Otra pantalla es independiente del mecanismo, pero examina la capacidad total de un gen viral de facilitar la réplica viral inhibiendo la inmunorespuesta.

Gripe-como síntomas de infecciones virales, sea generalmente debido a la baja del tipo interferones de I (IFN), como se muestra por el acontecimiento de tales síntomas en ésos tratados con IFNs para la hepatitis o la esclerosis múltiple. Sin embargo, SARS-CoV-2 es capaz de infectar a seres humanos y del repliegue para producir los virions que pueden entonces extenderse a otros seres humanos sin síntomas.

Configuración de la inmunorespuesta natural antivirus

Típicamente, la presencia de ácidos nucléicos virales en el citoplasma acciona el reconocimiento por los receptores del reconocimiento de estructuras (PRRs), que inicia los caminos de la transmisión de señales que llevan al cambio del factor de reacción del interferón 3 (IRF-3) y del κB nuclear del factor (NFκB) al núcleo.

Estos factores de dos transcripciones se deben activar juntos para desarrollar una reacción antivirus. Su activación en el núcleo lleva para pulsar la expresión de I IFN junto con la de otros cytokines que alerten las células vecinas del ataque viral, accionen inmunidad adaptante, y recluten las células inmunes especializadas.

El tipo receptores de I IFN activa sus receptores en las células circundantes para llevar al desplazamiento del transductor de la señal y del activador de los factores de la transcripción de la transcripción (STAT), sonando una alarma general contra la invasión.

Los genes de Coronaviral inhiben los factores dominantes de la transcripción

Los investigadores encontraron que muchos diversos genes del coronavirus inhibieron el desplazamiento de IRF-3 y/o de NFkB al núcleo. El efecto más fuerte fue encontrado con NSP1, NSP3, NSP5, y Orf7a, pero menos tan con NSP4, NSP10, NSP12, el ENV, y CaORF15.

De éstos, CaORF15 y NSP9 no se han descrito previamente para tener tal actividad.

CaORF15 es una proteína supuesta de la novela SARS-CoV-2 codificada dentro de un marco de lectura alterno dentro de la serie del pico. No se encuentra en los SARS-CoV, sino se ha descubierto en el coronavirus muy estrechamente vinculado RaTG13 del palo.

De hecho, esta serie comparte la identidad del 98% con su homólogo en el último virus, comparado hasta el 93% para el guardapolvo de la serie del pico. Esta proteína inhibe el desplazamiento de IRF-3 al núcleo, especialmente con el camino celular de STING.

Todas las proteínas coronaviral NSP5 probadas aquí inhibieron IRF-3. IRF-3 y NFkB fueron suprimidos por varios diversos genes NSP10 y NSP12, aunque solamente modesto.

Sin embargo, el camino STAT1 era sobre todo inafectado excepto por NSP1 y ORF6. Estos dos genes se han denunciado para inhibir la traslación vía diversos mecanismos.

Los genes SARS-CoV-2 muestran una supresión inmune natural más fuerte

Los genes SARS-CoV-2 produjeron una supresión mucho más potente de estos factores de la transcripción que el efecto medio producido por los genes de los otros virus. Esto es debido no sólo al hecho de que este virus tiene más C-terminal ORFs, pero también porque este ORFs tiene efectos intrínseco más fuertes comparados a los genes correspondientes SARS-CoV.

Estos genes no tienen ningún homólogo en los otros coronaviruses. Así, SARS-CoV-2 se asocia a la supresión más fuerte de la inmunorespuesta natural activada por el tipo I IFN.

Por otra parte, este virus contiene NSP1, un inhibidor potente de la expresión génica NFkB-activada.

SARS-CoV-2 NSP1 inhibe fuertemente la activación de la TNF-alfa de un gen del reportero de NFkB. A. Construyeron y fueron integrados estable a un reportero fluorescente de NFkB que consistía en una repetición 5x de la serie de consenso de NFkB (NFkB CON REFERENCIA A) contracorriente desde un promotor mínimo CMV (mCMV), y a un ser humano codón-optimizado, el mScarlet localizado nuclear (mScarlet-NLS) fundido a una etiqueta de la degradación del hPEST (hPEST) en las células HEK293. Las células del reportero HEK293T eran co-transfected con los plásmidos de la expresión que codificaban GFP y un gen del virus; ¿48 horas más adelante, 5 ng/ml TNF-? se agrega; y 5 horas más adelante, la fluorescencia roja y verde fue cuantificada. ¿Las células del B. HEK293T transduced estable con el reportero respondieron a TNF- humano? por la expresión del mScarlet. C. ¿Análisis del cytometry de flujo de transfected, TNF?- células tratadas. Los cuadrantes superiores son células transfected. El cuadrante correcto superior representa las células doble-positivas que transfected y también 338 expresos el transgén inducible. La fracción activada era calculada como la índice de células positivas dobles a todas las células GFP-positivas. D. ¿Las células del reportero HEK293T eran co-transfected con GFP y el ninguno-gen o los vectores de la expresión de SARS-CoV-2 NSP1, seguidos por TNF-? estímulo y proyección de imagen de la fluorescencia roja y verde. Los polígonos verdes destacan las poblaciones idénticas de células en ambas imágenes para las comparaciones representativas. E. Fracciones activadas comparadas entre NSP1s de varios coronaviruses. Las barras de desvío representan la desviación estándar por lo menos de tres réplicas técnicas.
SARS-CoV-2 NSP1 inhibe fuertemente la activación de la TNF-alfa de un gen del reportero de NFkB. A. Construyeron y fueron integrados estable a un reportero fluorescente de NFkB que consistía en una repetición 5x de la serie de consenso de NFkB (NFkB CON REFERENCIA A) contracorriente desde un promotor mínimo CMV (mCMV), y a un ser humano codón-optimizado, el mScarlet localizado nuclear (mScarlet-NLS) fundido a una etiqueta de la degradación del hPEST (hPEST) en las células HEK293. Las células del reportero HEK293T eran co-transfected con los plásmidos de la expresión que codificaban GFP y un gen del virus; ¿48 horas más adelante, 5 ng/ml TNF-? se agrega; y 5 horas más adelante, la fluorescencia roja y verde fue cuantificada. ¿Las células del B. HEK293T transduced estable con el reportero respondieron a TNF- humano? por la expresión del mScarlet. C. ¿Análisis del cytometry de flujo de transfected, TNF? - células tratadas. Los cuadrantes superiores son células transfected. El cuadrante correcto superior representa las células doble-positivas que transfected y también 338 expresos el transgén inducible. La fracción activada era calculada como la índice de células positivas dobles a todas las células GFP-positivas. D. ¿Las células del reportero HEK293T eran co-transfected con GFP y el ninguno-gen o los vectores de la expresión de SARS-CoV-2 NSP1, seguidos por TNF-? estímulo y proyección de imagen de la fluorescencia roja y verde. Los polígonos verdes destacan las poblaciones idénticas de células en ambas imágenes para las comparaciones representativas. E. Fracciones activadas comparadas entre NSP1s de varios coronaviruses. Las barras de desvío representan la desviación estándar por lo menos de tres réplicas técnicas.

¿Cuáles son las implicaciones?

Este estudio muestra la utilidad de un análisis célula-basado en el reflejo del fragmento de la réplica viral en respuesta a la supresión inmune.

Totales, las proteínas SARS-CoV-2 son fuertemente represivas de la inmunorespuesta natural comparada al promedio de todos los genes del coronavirus puestos juntos, sobre la base de los efectos siguientes: Localización nuclear de IRF-3 y de NFkB, inhibición NSP1 de la expresión génica NFkB-mediada, y efectos en el análisis de la fusión de célula de levadura.

En el último, solamente la presencia de supresión inmune natural activa rinde el virus activo. Así, la recuperación del virus indica la presencia de tales proteínas virales, generalmente pero si la inhibición del ordenador principal es muy potente, el virus puede no poder replegar en absoluto. Éste aparece ser el caso con SARS-CoV-2 NSP1.

Importantemente, la presencia del gen CaORF15 dentro de la serie del pico significa que es parte de muchas vacunas basadas en el pico del wildtype, y como tal, puede obstaculizar la generación de inmunidad en respuesta a la vacuna. Éste no es el caso con la vacuna de Pfizer/de BioNTech, que tiene una modificación dentro de esta región.

La supresión de inmunorespuestas naturales es más probable ser alineada con la extensión asintomática bastante que severidad creciente de la enfermedad.

Esta habitación de análisis camino-basados y mecanismo-agnósticos podía servir como la base para la predicción in vitro rápida de la patogenicidad de los virus nuevos basados en la disposición de la información de la serie solamente.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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