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Primer atlas completo de cómo las mutaciones afectan a la formación de placas amiloideas en enfermedad de Alzheimer

Un estudio publicado en el eLife del gorrón hizo todas las mutaciones posibles en el péptido beta amiloideo y probó cómo influencian su agregación en placas, un sello patológico de la enfermedad de Alzheimer.

El mapa completo de la mutación, que es el primer de su clase, tiene el potencial de ayudar a genetistas clínicos a predecir si las mutaciones encontradas en beta amiloideo pueden hacer una enfermedad de Alzheimer que se convierte más propensa del individuo más adelante en vida.

El atlas completo de mutaciones también ayudará a investigadores mejor a entender los mecanismos biológicos que controlan el inicio de la enfermedad.

“La secuencia genética de individuos es cada vez más común. Como consecuencia, estamos encontrando cada vez más mutaciones, con todo faltamos las consideraciones para predecir su resultado. ¿Son patógenas y requieren la intervención? O son neutrales o benignas?” dice Benedetta Bolognesi, uno de los autores importantes del estudio y del líder menor del grupo en el instituto para la bioingeniería de Cataluña, IBEC. Los “especialistas pueden utilizar este mapa dinámico para interpretar el efecto de una mutación de modo que cuando se encuentra en un individuo que conocemos ya lo que significa y esperanzadamente qué hacer. Los mapas similares se han construido para el gen BRCA1 y el cáncer de pecho en el pasado y él es emocionante nosotros puede replegar esto para la enfermedad de Alzheimer.”

Según el profesor de Ben Lehner, de la investigación de ICREA en el centro para la regla Genomic (CRG) y el co-autor del estudio, “éste es el primer análisis en grande y el primer mapa completo de cómo las mutaciones ascienden y previenen una proteína para formar las fibrillas amiloideas, dándonos discernimiento sin precedente en este mecanismo, que también representa el objetivo terapéutico principal en enfermedad de Alzheimer”.

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de la demencia, una enfermedad neurodegenerative que afecte más de 50 millones de personas de en todo el mundo. Muchas juicios clínicas se han realizado por todo el mundo pero no hay prevención o vulcanización sabida para la enfermedad.

Los procesos biológicos que son la base de la enfermedad de Alzheimer se asocian a la deposición de los grupos de la proteína, también conocida como placas o fibrillas amiloideas, en el cerebro. Estas placas se componen principal del péptido beta amiloideo (Aß) y su generación es tóxica a las neuronas. En péptidos beta amiloideos de las condiciones normales sea soluble, pero en el contexto de la enfermedad sujetan a otra, agregando y formando los grupos insolubles largos de la fibrilla, en un proceso que comenzado una vez sea autoperpetuable.

Los estudios anteriores han mostrado que algunos heredados y determinado las formas raras agresivas de la enfermedad de Alzheimer son causados por mutaciones en el gen que codifica el péptido beta amiloideo. Ahora los investigadores en el IBEC y el CRG presentan el primer mapa completo de cómo las mutaciones afectan a la formación de placas beta amiloideas del péptido e influencian el inicio de la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores cuantificaron todas las mutaciones posibles en el péptido beta amiloideo y cómo éste influenció la formación de agregados usando un alto sistema célula-basado de la producción donde el incremento de células depende de la agregación de las diversas versiones de Aß dentro de ellas. Esto permitió que probaran los efectos de más de 14.000 diversas versiones de Aß en un único experimento.

Esto reveló que Aß42, la forma más abundante del péptido de Aß, tiene una organización modular; el régimen de la agregación puede aumentar con mutaciones al principio del péptido mientras que disminuye cuando las mutaciones ocurren en la región final e hidrofóbica del péptido. Los investigadores también encontraron que la carga eléctrica del péptido desempeña un papel importante en la prevención de la agregación.

Los investigadores también observaban las catorce mutaciones sabidas en el péptido que causan la enfermedad de Alzheimer familiar, una forma heredada de Aß de la enfermedad. El catorce de estas mutaciones fue encontrado para aumentar la agregación del péptido de Aß. Según los autores, esto es un muy importante encontrando eso sugiere que el mecanismo bioquímico observado en este trabajo es muy similar, y quizá lo mismo, como el que causa la enfermedad humana.

Estas mutaciones son extremadamente raras y son la base de un número relativamente pequeño de casos de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, existirán en alguien que está actualmente activo en el planeta y así que necesitamos poder predecir los dañinos que causarán a Alzheimer en algunas personas. Esto puede ayudarnos a determinar temprano en vida a la gente que es probable desarrollar la enfermedad así que ella puede tomar medidas para prevenir esto, cuando esto es posible.”

Benedetta Bolognesi, grupo menor Leaderm, instituto para la bioingeniería de Cataluña, IBEC

Estas catorce mutaciones sabidas son menos el de 4% de todas las mutaciones que pueden ocurrir en Aß. Esta nueva obra mide los efectos de más de 350 mutaciones adicionales en Aß, determinando los que aceleren la formación de agregados y tan las mutaciones que son más probable causar la enfermedad de Alzheimer.

“Ahora estamos observando adelante a los mapas constructivos para otras proteínas que causen diversas enfermedades neurodegenerative como la enfermedad de Parkinson y a ver los datos de nuestro atlas que es utilizado en la clínica,” decimos Mireia Seuma, primer autor o el trabajo y el investigador en IBEC.

Este proyecto es un estudio experimental para una colaboración internacional importante llamada el atlas de los efectos variables (https://www.varianteffect.org/) que los objetivos para caracterizar los efectos de cada mutación posible en el genoma humano y para determinar y para entender todas las mutaciones que causan millares de diversas enfermedades.

Source:
Journal reference:

Seuma, M., et al. (2021) The genetic landscape for amyloid beta fibril nucleation accurately discriminates familial Alzheimer’s disease mutations. eLife. doi.org/10.7554/eLife.63364.