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« Un leurre ACE2 triple » a-t-il pu être une approche alternative à neutraliser SARS-CoV-2 ?

Une équipe des scientifiques des Etats-Unis développés récemment une « angiotensine recombinée convertissant le leurre de triple des enzymes 2 (ACE2) » qui peut enfermer le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère et évite son bouturage à l'intérieur de la cellule hôte. Ils ont rapporté que le leurre a l'affinité élevée pour différents mutants du domaine récepteur-grippant de pointe (RBD) connu pour augmenter de manière significative la transmission du virus. L'étude est actuellement disponible sur le serveur de prétirage de bioRxiv*.

Mouvement propre

Depuis son émergence en décembre 2019, SARS-CoV-2 a subi plus de 12000 mutations qui mènent collectivement à l'émergence des variants génétiques variés du virus originel. Selon la littérature procurable, certaines de ces variantes virales sont plus transmissibles et peuvent être plus mortelles que la tension SARS-CoV-2 originelle. Ces variantes se nomment collectivement comme les variantes de la préoccupation (VOC) à cause de leur capacité d'échapper à des réactions immunitaires humorales d'hôte se sont développées ou par l'infection SARS-CoV-2 naturelle, ou par les anticorps monoclonaux et les vaccins thérapeutiques. Puisque la majorité d'anticorps anti-SARS-CoV-2 visent préférentiellement la pointe RBD, les mutations apparaissant dans ce domaine pourraient potentiellement affecter l'affinité obligatoire et l'efficacité de neutralisation de ces anticorps. D'ailleurs, il y a de preuve proposant que les anticorps développés par l'intermédiaire de l'infection ou de la vaccination naturelle puissent réellement déclencher ce procédé d'évolution virale, menant à l'émergence des variantes virales neuves avec la forme physique améliorée contre les réactions immunitaires d'hôte.

Vu l'impact important des mutations virales sur des approches thérapeutiques motivées par l'anticorps, les scientifiques de l'étude actuelle ont développé un leurre ACE2 qui est moins pour être affecté par des mutations virales. Le leurre concurrencerait ACE2 endogène pour que gripper cloue RBD, menant à l'occlusion du virus et de l'inhibition de la réplication virale.

ACE2-IgG1FC et dimère - les leurres d
ACE2-IgG1FC et dimère - les leurres d'IgAFC grippent le domaine récepteur-grippant de pointe (S RBD) avec l'affinité élevée. (a) le leurre d'ACE2-IgG1FC ; (b) le leurre dimère d'ACE2-IgAFC protégé par fusible par l'intermédiaire d'un réseau sont montrés. Analyse de cinétique de l'interférométrie de Biolayer (BLI) (c) de 1:1 grippant et (d) grippant avec l'avidité pour le leurre d'ACE2-IgG1FC ; et (e) BLI grippant avec l'avidité pour le leurre d'ACE2-IgAFC sont montrés. (f) Tableau des valeurs d'affinité obligatoire.

Modèle d'étude

Les scientifiques ont entrepris des études moléculaires de simulation dynamique pour prévoir les mutations ACE2 potentielles qui augmentent de manière significative l'affinité obligatoire de la pointe RBD d'ACE2. Pour un grippement compétitif couronné de succès, un leurre ACE2 devrait avoir une affinité plus élevée qu'ACE2 endogène. En analysant ces mutations, elles ont développé et ont examiné plusieurs ACE2-IgG1FC recombinés ou - des protéines de fusion d'IgAFC en tant que candidats potentiels de leurre. Leur examen critique a mené à l'identification d'un leurre ACE2 avec deux mutations (T27Y/H34A), qui ont montré à la pointe robuste RBD l'affinité obligatoire et la capacité SARS-CoV-2 de neutralisation.

Pour empêcher l'activité enzymatique d'ACE2, elles ont davantage modifié le leurre en ajoutant une autre mutation (H374N). En conclusion, elles ont vérifié l'efficacité du leurre du triple ACE2 (T27Y/H34A/H374N) contre des variantes de la pointe RBD exprimant des mutations d'E484K, de K417N, de N501Y, et de L452R.

Observations importantes

En conduisant des analyses obligatoires, les scientifiques ont observé que la combinaison des mutations de T27Y et de H34A a augmenté l'affinité obligatoire de la pointe RBD du leurre par le fois 35. De même, en conduisant une analyse sous tension de la neutralisation SARS-CoV-2, ils ont observé que le leurre contenant ces deux mutations a eu une capacité de virus-neutralisation plus élevée de 15 fois que le leurre de wildtype sans n'importe quelle mutation. Pour un bilan mécaniste, ils ont analysé les caractéristiques de simulation et ont remarqué qu'une thréonine (t) au remplacement de la tyrosine (y) au résidu 27 d'ACE2 ont entraîné des interactions hydrophobes favorables avec le RBD. De même, une histidine (h) au remplacement de l'alanine (a) au résidu 34 ont augmenté la surface pour RBD - l'interaction ACE2.

Puisque la gestion d'un leurre ACE2 enzymatiquement actif peut entraîner des adversités sévères au niveau physiologique, elles ont introduit la mutation de H374N au leurre de double-mutant et ont observé que la mutation a empêché de manière significative l'activité enzymatique ACE2 sans entraver son affinité obligatoire de la pointe RBD.

Pour examiner l'affinité obligatoire du leurre du triple ACE2, elles ont sélecté une Commission des mutations de RBD actuelles en diffusant actuel VOCs. Leur analyse a indiqué que l'affinité obligatoire du leurre triple a augmenté de manière significative pour la pointe RBD exprimant la mutation de N501Y ou de L452R. Cependant, on a observé l'affinité la plus élevée pour la variante de pointe exprimant des mutations d'E484K et de N501Y.

En outre, elles ont conduit une analyse de remplacement de la neutralisation SARS-CoV-2 pour examiner si le leurre triple peut empêcher l'interaction du wildtype et du RBDs muté avec le wildtype ACE2. Les découvertes ont indiqué que le leurre triple peut concurrencer le wildtype ACE2 en présence du wildtype et des variantes mutées de la pointe RBD. Pour la confirmation finale, elles ont entrepris les études complémentaires de simulation qui ont indiqué une affinité intense du leurre ACE2 pour le wildtype et ont subi une mutation la pointe RBD.

Signification d'étude

L'étude décrit le processus de développement et le bilan d'un leurre ACE2 mutations cet certaines ACE2 de ports pour une affinité obligatoire améliorée de la pointe RBD. Donné son affinité obligatoire intense pour plusieurs variantes de la pointe RBD, le leurre peut être potentiellement employée en tant qu'un thérapeutique ainsi que préventif pour régler la boîte de vitesses SARS-CoV-2.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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