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Ha potuto “un'esca tripla ACE2„ essere un metodo alternativo a neutralizzare SARS-CoV-2?

Un gruppo degli scienziati da U.S.A. sviluppato di recente “un'esca recombinante di triplo dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2)„ che può intrappolare il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo ed impedisce la sua propagazione dentro la cellula ospite. Hanno riferito che l'esca ha alta affinità per i mutanti differenti del dominio dell'ricevitore-associazione della punta (RBD) conosciuto per aumentare significativamente la trasmissione virale. Lo studio è attualmente disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*.

Sfondo

Dalla sua emergenza nel dicembre 2019, SARS-CoV-2 ha subito più di 12000 mutazioni che piombo collettivamente all'emergenza di varie varianti genetiche del virus originale. Secondo la letteratura disponibile, alcune di queste varianti virali sono più ereditarie e possono essere più letali dello sforzo originale SARS-CoV-2. Queste varianti sono definite collettivamente come le varianti di preoccupazione (VOC) a causa della loro capacità di sfuggire alle risposte immunitarie umorali ospite si sono sviluppate o tramite l'infezione naturale SARS-CoV-2, o dagli anticorpi monoclonali e dai vaccini terapeutici. Poiché la maggior parte degli anticorpi anti-SARS-CoV-2 mira preferenziale alla punta RBD, le mutazioni che emergono in questo dominio potrebbero potenzialmente pregiudicare l'affinità obbligatoria e l'efficacia di neutralizzazione di questi anticorpi. Inoltre, c'è prova che suggerisce che gli anticorpi sviluppati via l'infezione o la vaccinazione naturale possano realmente avviare quel trattamento di evoluzione virale, piombo all'emergenza di nuove varianti virali con forma fisica migliore contro le risposte immunitarie ospite.

Dato l'impatto significativo delle mutazioni virali dagli sugli approcci terapeutici guidati da anticorpo, gli scienziati dello studio corrente hanno sviluppato un'esca ACE2 che è meno probabile essere influenzata dalle mutazioni virali. L'esca competerebbe a ACE2 endogeno per legare per chiodare RBD, piombo all'intrappolamento del virus e dell'inibizione di replicazione virale.

ACE2-IgG1FC e dimero - le esche di IgAFC legano il dominio obbligatorio del ricevitore della punta (S RBD) con alta affinità. (A) l
ACE2-IgG1FC e dimero - le esche di IgAFC legano il dominio dell'ricevitore-associazione della punta (S RBD) con alta affinità. (A) l'esca di ACE2-IgG1FC; (B) l'esca dimera di ACE2-IgAFC fusa via una catena è indicata. Analisi di cinetica di interferometria di Biolayer (BLI) di (C) 1:1 che lega e (D) associazione con l'avidità per l'esca di ACE2-IgG1FC; e (E) l'associazione di BLI con l'avidità per l'esca di ACE2-IgAFC è indicata. (F) Tabella dei valori di affinità obbligatoria.

Progettazione di studio

Gli scienziati hanno intrapreso gli studi molecolari di simulazione dinamica per predire le mutazioni potenziali ACE2 che aumentano significativamente l'affinità obbligatoria della punta RBD di ACE2. Per una riuscita associazione non Xerox, un'esca ACE2 dovrebbe avere più alta affinità che ACE2 endogeno. Analizzando queste mutazioni, hanno sviluppato e schermato parecchi ACE2-IgG1FC recombinanti o - proteine di fusione di IgAFC come candidati potenziali dell'esca. La loro selezione piombo all'identificazione di un'esca ACE2 con due mutazioni (T27Y/H34A), che hanno mostrato a punta robusta RBD l'affinità obbligatoria e l'abilità di neutralizzazione SARS-CoV-2.

Per inibire l'attività enzimatica di ACE2, più ulteriormente hanno modificato l'esca aggiungendo un'altra mutazione (H374N). Per concludere, hanno verificato l'efficacia dell'esca del triplo ACE2 (T27Y/H34A/H374N) contro le varianti della punta RBD che esprimono le mutazioni di E484K, di K417N, di N501Y e di L452R.

Osservazioni importanti

Conducendo le analisi obbligatorie, gli scienziati hanno osservato che la combinazione di mutazioni di H34A e di T27Y ha aumentato l'affinità obbligatoria della punta RBD dell'esca dalla volta 35. Similmente, conducendo un'analisi in tensione di neutralizzazione SARS-CoV-2, hanno osservato che l'esca che contiene queste due mutazioni ha avuta un'più alta abilità dineutralizzazione di 15 volte che l'esca del wildtype senza alcuna mutazione. Per una valutazione meccanicistica, hanno analizzato i dati di simulazione ed hanno notato che una teonina (t) - la sostituzione della tirosina (y) a residuo 27 di ACE2 hanno causato le interazioni idrofobe favorevoli con il RBD. Similmente, un'istidina (H) alla sostituzione dell'alanina (A) a residuo 34 hanno aumentato l'area per RBD - l'interazione ACE2.

Poiché l'amministrazione di un'esca enzimaticamente attiva ACE2 può causare le forze maggiori severe al livello fisiologico, hanno introdotto la mutazione di H374N all'esca del doppio mutante ed hanno osservato che la mutazione ha inibito significativamente l'attività enzimatica ACE2 senza ostacolare la sua affinità obbligatoria della punta RBD.

Per esaminare l'affinità obbligatoria dell'esca del triplo ACE2, hanno selezionato un comitato delle mutazioni di RBD presenti corrente nel fare circolare VOCs. La loro analisi ha rivelato che l'affinità obbligatoria dell'esca tripla è aumentato significativamente per la punta RBD che esprime la mutazione di L452R o di N501Y. Tuttavia, il più alta affinità è stata osservata per la variante della punta che esprime sia le mutazioni di N501Y che di E484K.

Ancora, hanno condotto un'analisi sostitutiva di neutralizzazione SARS-CoV-2 per esaminare se l'esca tripla può inibire l'interazione di wildtype e di RBDs mutato con wildtype ACE2. I risultati hanno rivelato che l'esca tripla può fare concorrenza a wildtype ACE2 in presenza sia di wildtype che delle varianti mutate della punta RBD. Per la conferma definitiva, hanno intrapreso gli studi supplementari di simulazione che hanno rivelato una forte affinità dell'esca ACE2 per sia wildtype che hanno subito una mutazione la punta RBD.

Significato di studio

Lo studio descrive il processo di sviluppo e la valutazione di un'esca ACE2 mutazioni quel determinate ACE2 dei porti per un'affinità obbligatoria migliore della punta RBD. Dato la sua forte affinità obbligatoria per parecchie varianti della punta RBD, l'esca può potenzialmente essere utilizzata come un terapeutico come pure un profilattico per gestire la trasmissione SARS-CoV-2.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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