Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

Podia “um chamariz ACE2 triplo” ser uma abordagem alternativa a neutralizar SARS-CoV-2?

Uma equipe dos cientistas dos EUA desenvolveu recentemente um “Angiotensin de recombinação que converte o chamariz triplicar-se da enzima 2 (ACE2)” que pode prender o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) e impede sua propagação dentro da pilha de anfitrião. Relataram que o chamariz tem a afinidade alta para mutantes diferentes do domínio receptor-obrigatório do ponto (RBD) conhecido para aumentar significativamente a transmissão viral. O estudo está actualmente disponível no server da pré-impressão do bioRxiv*.

Fundo

Desde sua emergência em dezembro de 2019, SARS-CoV-2 submeteu-se a mais de 12000 mutações que conduzem colectivamente à emergência de várias variações genéticas do vírus original. De acordo com a literatura disponível, algumas destas variações virais são mais transmissíveis e podem ser mais letais do que a tensão SARS-CoV-2 original. Estas variações são denominadas colectivamente como as variações do interesse (VOC) devido a sua capacidade para escapar respostas imunes humoral do anfitrião se tornaram ou pela infecção SARS-CoV-2 natural, ou por anticorpos monoclonais e por vacinas terapêuticos. Porque a maioria dos anticorpos anti-SARS-CoV-2 visa preferencial o ponto RBD, as mutações que emergem neste domínio poderiam potencial afectar a afinidade obrigatória e a eficácia de neutralização destes anticorpos. Além disso, há uma evidência que sugere que os anticorpos desenvolvidos através da infecção ou da vacinação natural possam realmente provocar esse processo de evolução viral, conduzindo à emergência de variações virais novas com aptidão melhorada contra as respostas imunes do anfitrião.

Dado o impacto significativo de mutações virais em aproximações terapêuticas anticorpo-conduzidas, os cientistas do estudo actual desenvolveram um chamariz ACE2 que fosse menos provável ser afectado por mutações virais. O chamariz competiria com o ACE2 endógeno ligando crave RBD, conduzindo à armadilha do vírus e da inibição de réplica viral.

ACE2-IgG1FC e dimeric - os chamarizes de IgAFC ligam o domínio obrigatório do receptor do ponto (S RBD) com afinidade alta. (a) o chamariz de ACE2-IgG1FC; (b) o chamariz dimeric de ACE2-IgAFC fundido através de uma corrente é mostrado. Análise da cinética da interferometria de Biolayer (BLI) (c) do 1:1 que liga e (d) ligando com avidez para o chamariz de ACE2-IgG1FC; e (e) BLI que ligam com avidez para o chamariz de ACE2-IgAFC são mostrados. (f) Tabela de valores da afinidade obrigatória.
ACE2-IgG1FC e dimeric - os chamarizes de IgAFC ligam o domínio receptor-obrigatório do ponto (S RBD) com afinidade alta. (a) o chamariz de ACE2-IgG1FC; (b) o chamariz dimeric de ACE2-IgAFC fundido através de uma corrente é mostrado. Análise da cinética da interferometria de Biolayer (BLI) (c) do 1:1 que liga e (d) ligando com avidez para o chamariz de ACE2-IgG1FC; e (e) BLI que ligam com avidez para o chamariz de ACE2-IgAFC são mostrados. (f) Tabela de valores da afinidade obrigatória.

Projecto do estudo

Os cientistas conduziram estudos moleculars da simulação dinâmica para prever as mutações ACE2 potenciais que aumentam significativamente a afinidade obrigatória do ponto RBD de ACE2. Para um emperramento competitivo bem sucedido, um chamariz ACE2 deve ter uma afinidade mais alta do que ACE2 endógeno. Analisando estas mutações, desenvolveram e seleccionaram diversos ACE2-IgG1FC de recombinação ou - proteínas da fusão de IgAFC como candidatos potenciais do chamariz. Sua selecção conduziu à identificação de um chamariz ACE2 com duas mutações (T27Y/H34A), que mostraram ao ponto robusto RBD afinidade obrigatória e a capacidade SARS-CoV-2 de neutralização.

Para inibir a actividade enzimático de ACE2, alteraram mais o chamariz adicionando uma outra mutação (H374N). Finalmente, testaram a eficácia do chamariz triplicar-se ACE2 (T27Y/H34A/H374N) contra as variações do ponto RBD que expressam mutações de E484K, de K417N, de N501Y, e de L452R.

Observações importantes

Conduzindo ensaios obrigatórios, os cientistas observaram que a combinação de mutações de T27Y e de H34A aumentou a afinidade obrigatória do ponto RBD do chamariz pela dobra 35. Similarmente, conduzindo um ensaio vivo da neutralização SARS-CoV-2, observaram que o chamariz que contem estas duas mutações teve uma capacidade deneutralização mais alta de 15 dobras do que o chamariz do wildtype sem nenhuma mutação. Para uma avaliação mecanicista, analisaram os dados da simulação e observaram que uma treonina (T) à tirosina (Y) a substituição no resíduo 27 de ACE2 causou interacções hidrofóbicas favoráveis com o RBD. Similarmente, um histidine (h) à substituição da alanina (a) no resíduo 34 aumentaram a área de superfície para RBD - interacção ACE2.

Porque a administração de um chamariz ACE2 enzymatically activo pode causar adversidades severas a nível fisiológico, introduziram a mutação de H374N ao chamariz do dobro-mutante e observaram que a mutação inibiu significativamente a actividade ACE2 enzimático sem impedir de sua afinidade obrigatória do ponto RBD.

Para examinar a afinidade obrigatória do chamariz triplicar-se ACE2, seleccionaram um painel das mutações de RBD actuais actualmente em circular VOCs. Sua análise revelou que a afinidade obrigatória do chamariz triplo aumentou significativamente para o ponto RBD que expressa a mutação de N501Y ou de L452R. Contudo, a afinidade a mais alta foi observada para a variação do ponto que expressa mutações de E484K e de N501Y.

Além disso, conduziram um ensaio da neutralização do substituto SARS-CoV-2 para examinar se o chamariz triplo pode inibir a interacção do wildtype e de RBDs transformado com wildtype ACE2. Os resultados revelaram que o chamariz triplo pode competir com o wildtype ACE2 na presença do wildtype e das variações transformadas do ponto RBD. Para a confirmação final, conduziram os estudos adicionais da simulação que revelaram uma afinidade forte do chamariz ACE2 para o wildtype e transformaram o ponto RBD.

Significado do estudo

O estudo descreve o processo de revelação e a avaliação de um chamariz ACE2 mutações esse determinadas ACE2 dos portos para uma afinidade obrigatória melhorada do ponto RBD. Dado sua afinidade obrigatória forte para diversas variações do ponto RBD, o chamariz pode potencial ser usado como um terapêutico assim como um profiláctico para controlar a transmissão SARS-CoV-2.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

Citations

Please use one of the following formats to cite this article in your essay, paper or report:

  • APA

    Dutta, Sanchari Sinha. (2021, March 11). Podia “um chamariz ACE2 triplo” ser uma abordagem alternativa a neutralizar SARS-CoV-2?. News-Medical. Retrieved on June 24, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20210311/Could-an-e2809cACE2-Triple-Decoye2809d-be-an-alternative-approach-to-neutralizing-SARS-CoV-2.aspx.

  • MLA

    Dutta, Sanchari Sinha. "Podia “um chamariz ACE2 triplo” ser uma abordagem alternativa a neutralizar SARS-CoV-2?". News-Medical. 24 June 2021. <https://www.news-medical.net/news/20210311/Could-an-e2809cACE2-Triple-Decoye2809d-be-an-alternative-approach-to-neutralizing-SARS-CoV-2.aspx>.

  • Chicago

    Dutta, Sanchari Sinha. "Podia “um chamariz ACE2 triplo” ser uma abordagem alternativa a neutralizar SARS-CoV-2?". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20210311/Could-an-e2809cACE2-Triple-Decoye2809d-be-an-alternative-approach-to-neutralizing-SARS-CoV-2.aspx. (accessed June 24, 2021).

  • Harvard

    Dutta, Sanchari Sinha. 2021. Podia “um chamariz ACE2 triplo” ser uma abordagem alternativa a neutralizar SARS-CoV-2?. News-Medical, viewed 24 June 2021, https://www.news-medical.net/news/20210311/Could-an-e2809cACE2-Triple-Decoye2809d-be-an-alternative-approach-to-neutralizing-SARS-CoV-2.aspx.