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¿Podía “un señuelo triple ACE2” ser un enfoque alternativo a neutralizar SARS-CoV-2?

Personas de científicos de los E.E.U.U. recientemente desarrollados una “angiotensina recombinante que convierte el señuelo del triple de la enzima 2 (ACE2)” que puede atrapar el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática y previene su propagación dentro de la célula huesped. Han denunciado que el señuelo tiene alta afinidad para diversos mutantes del dominio receptor-obligatorio del pico (RBD) sabido para aumentar importante la transmisión viral. El estudio está actualmente disponible en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*.

Fondo

Desde su aparición en diciembre de 2019, SARS-CoV-2 ha experimentado más de 12000 mutaciones que llevan colectivamente a la aparición de diversas variantes genéticas del virus original. Según la literatura disponible, algunas de estas variantes virales son más transmisibles y pueden ser más mortíferas que la deformación original SARS-CoV-2. Estas variantes son llamadas colectivamente como las variantes de la preocupación (VOC) debido a su capacidad de escape inmunorespuestas humorales del ordenador principal se convirtieron o por la infección natural SARS-CoV-2, o por los anticuerpos monoclonales y las vacunas terapéuticos. Porque la mayoría de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 apunta preferencial el pico RBD, las mutaciones que emergían en este dominio podrían potencialmente afectar a la afinidad obligatoria y a la eficacia de neutralización de estos anticuerpos. Por otra parte, hay pruebas que sugieren que los anticuerpos desarrollados vía la infección o la vacunación natural pueden accionar real ese proceso de la evolución viral, llevando a la aparición de nuevas variantes virales con aptitud física perfeccionada contra las inmunorespuestas del ordenador principal.

Dado el impacto importante de mutaciones virales en aproximaciones terapéuticas anticuerpo-impulsadas, los científicos del estudio actual han desarrollado un señuelo ACE2 que es menos probable ser afectado por mutaciones virales. El señuelo competiría con ACE2 endógeno para que el atar clave RBD, llevando a la trampa del virus y de la inhibición de la réplica viral.

ACE2-IgG1FC y dimérico - los señuelos de IgAFC atan el dominio obligatorio del receptor del pico (S RBD) con alta afinidad. (a) el señuelo de ACE2-IgG1FC; (b) el señuelo dimérico de ACE2-IgAFC fundido vía una cadena se muestra. Análisis de la cinética de la interferometría de Biolayer (BLI) (c) del 1:1 que ata y (d) atando con la avidez para el señuelo de ACE2-IgG1FC; y (e) BLI que atan con la avidez para el señuelo de ACE2-IgAFC se muestran. (f) Tabla de los valores de la afinidad obligatoria.
ACE2-IgG1FC y dimérico - los señuelos de IgAFC atan el dominio receptor-obligatorio del pico (S RBD) con alta afinidad. (a) el señuelo de ACE2-IgG1FC; (b) el señuelo dimérico de ACE2-IgAFC fundido vía una cadena se muestra. Análisis de la cinética de la interferometría de Biolayer (BLI) (c) del 1:1 que ata y (d) atando con la avidez para el señuelo de ACE2-IgG1FC; y (e) BLI que atan con la avidez para el señuelo de ACE2-IgAFC se muestran. (f) Tabla de los valores de la afinidad obligatoria.

Diseño del estudio

Los científicos conducto estudios moleculares de la simulación dinámica para predecir las mutaciones potenciales ACE2 que aumentan importante la afinidad obligatoria del pico RBD de ACE2. Para un atascamiento competitivo acertado, un señuelo ACE2 debe tener afinidad más alta que ACE2 endógeno. Analizando estas mutaciones, desarrollaron y revisaron varios ACE2-IgG1FC recombinantes o - las proteínas de la fusión de IgAFC como candidatos potenciales del señuelo. Su investigación llevó a la identificación de un señuelo ACE2 con dos mutaciones (T27Y/H34A), que mostraron a pico robusto RBD afinidad obligatoria y la capacidad de neutralización SARS-CoV-2.

Para inhibir la actividad enzimática de ACE2, modificaron más lejos el señuelo agregando otra mutación (H374N). Finalmente, probaron la eficacia del señuelo del triple ACE2 (T27Y/H34A/H374N) contra las variantes del pico RBD que expresaban mutaciones de E484K, de K417N, de N501Y, y de L452R.

Observaciones importantes

Conducto análisis obligatorios, los científicos observaron que la combinación de las mutaciones de T27Y y de H34A aumentó la afinidad obligatoria del pico RBD del señuelo en el doblez 35. Semejantemente, conducto un análisis vivo de la neutralización SARS-CoV-2, observaron que el señuelo que contenía estas dos mutaciones tenía una capacidad de virus-neutralización más alta de 15 dobleces que el señuelo del wildtype sin ninguna mutación. Para una evaluación mecánica, analizaban los datos de la simulación y notaron que una treonina (t) a la substitución de la tirosina (y) en el residuo 27 de ACE2 causaron acciones recíprocas hidrofóbicas favorables con el RBD. Semejantemente, una histidina (h) a la substitución de la alanina (a) en el residuo 34 aumentaron la superficie para RBD - acción recíproca ACE2.

Porque la administración de un señuelo enzimático activo ACE2 puede causar adversidades severas en el nivel fisiológico, introdujeron la mutación de H374N al señuelo del doble-mutante y observaron que la mutación inhibió importante la actividad enzimática ACE2 sin el obstáculo de su afinidad obligatoria del pico RBD.

Para examinar la afinidad obligatoria del señuelo del triple ACE2, seleccionaron un panel de las mutaciones de RBD presentes en actualmente la circulación de VOCs. Su análisis reveló que la afinidad obligatoria del señuelo triple aumentó importante para el pico RBD que expresaba la mutación de N501Y o de L452R. Sin embargo, la afinidad más alta fue observada para la variante del pico que expresaba mutaciones de E484K y de N501Y.

Además, conducto un análisis sustituto de la neutralización SARS-CoV-2 para examinar si el señuelo triple puede inhibir la acción recíproca del wildtype y de RBDs transformado con el wildtype ACE2. Las conclusión revelaron que el señuelo triple puede competir con el wildtype ACE2 en presencia de wildtype y de variantes transformadas del pico RBD. Para la confirmación final, conducto los estudios adicionales de la simulación que revelaron una afinidad fuerte del señuelo ACE2 para el wildtype y transformaron el pico RBD.

Significación del estudio

El estudio describe el proceso de desarrollo y la evaluación de un señuelo ACE2 mutaciones ese ciertas ACE2 de los puertos para una afinidad obligatoria perfeccionada del pico RBD. Dado su afinidad obligatoria fuerte para varias variantes del pico RBD, el señuelo se puede potencialmente utilizar como un terapéutico así como profiláctico para controlar la transmisión SARS-CoV-2.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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