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Lo studio indirizza le preoccupazioni della glicosilazione nella progettazione vaccino SARS-CoV-2

Un gruppo internazionale dei ricercatori ha trovato che i reticoli della glicosilazione sono conservati attraverso la proteina indigena della punta del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) - l'agente di sindrome respiratorio acuto severo che causa la malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus - e le proteine recombinanti della punta fatte in laboratori per uso in vaccini.

La proteina della punta, a cui SARS-CoV-2 usa per legare ed infettare le celle, è l'obiettivo principale degli anticorpi di neutralizzazione che seguono l'infezione naturale con il virus o la vaccinazione.

Un principio centrale nella progettazione vaccino è la presentazione degli antigeni del tipo di indigena che indurranno l'immunità protettiva.

“L'abbondanza di glycans N-collegati attraverso la proteina della punta SARS-CoV-2 è una sorgente potenziale di eterogeneità fra i molti candidati vaccino differenti in esame,„ dice Crispin massimo dall'università di Southampton nel Regno Unito ed i colleghi.

Ora, il gruppo ha intrapreso gli studi che esplora questa variabilità potenziale attraverso cinque proteine recombinanti differenti della punta e la punta indigena facendo uso delle simulazioni di spettrometria liquida della cromatografia-massa (LC-MS) e di dinamica (MD) molecolare.

L'analisi ha rivelato che i reticoli della glicosilazione sono stati conservati attraverso tutte le proteine della punta esaminarici, suggerendo che i mimi recombinanti della glicosilazione della proteina della punta probabilmente che della proteina indigena.

Una versione della pubblicazione preliminare della pubblicazione è disponibile sul " server " del bioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

La progettazione vaccino pricipalmente ha messo a fuoco sulla proteina della punta

Da quando lo scoppio COVID-19 in primo luogo ha cominciato a Wuhan, Cina, alla fine del dicembre 2019, i ricercatori hanno sviluppato una schiera senza precedenti dei candidati vaccino contro l'agente causativo SARS-CoV-2.

Tutti gli approcci mirano a consegnare le funzionalità immunogene del virus, con la proteina virale della punta che emerge poichè il fuoco principale a causa della risposta robusta dell'anticorpo è stato indicato per generare.

Encouragingly, la neutralizzazione dell'anticorpo è stata indicata per accadere, malgrado l'estesa schiera dei glycans N-collegati distribuiti attraverso la proteina della punta. Tuttavia, la glicosilazione ancora si è trasformata in in un parametro importante in via di sviluppo lo sviluppo del vaccino mentre lo stato di trattamento della glicosilazione può rivelare le dimensioni a cui gli immunogeno stanno ricapitolando l'architettura virale indigena.

La glicosilazione sito-specifica della proteina derivata recombinante e virale di S dai laboratori multipli. (A) analisi glycan Sito-specifica della proteina recombinante di S espressa e depurativa alle posizioni differenti. Gli istogrammi rappresentano la proporzione relativa di glycoforms presenti ad ogni sito, compreso la proporzione di PNGS che non sono stati modificati da un glycan N-collegato. La proporzione di glycans ibrido tipi e del oligomannose- è colorata verde. I glycans complesso tipi elaborati sono colorati rosa e la proporzione di siti inoccupati è colorata grigia. L
La glicosilazione sito-specifica della proteina derivata recombinante e virale di S dai laboratori multipli. (A) analisi glycan Sito-specifica della proteina recombinante di S espressa e depurativa alle posizioni differenti. Gli istogrammi rappresentano la proporzione relativa di glycoforms presenti ad ogni sito, compreso la proporzione di PNGS che non sono stati modificati da un glycan N-collegato. La proporzione di glycans ibrido tipi e del oligomannose- è colorata verde. I glycans complesso tipi elaborati sono colorati rosa e la proporzione di siti inoccupati è colorata grigia. L'istituzione che ha fornito la proteina di S per l'analisi è elencata sopra ogni diagramma. I dati Southampton/del Texas sono riprodotti da Chawla et al. (dati non pubblicati). Le composizioni medie della proteina recombinante di S sono state calcolate facendo uso di tutti i campioni. Le barre rappresentano l'errore standard medio +/- della media di tutti i campioni recombinanti analizzati. (B) l'analisi sito-specifica virale-derivata è stata ottenuta dai dati acquistati da Yao et al. ed ha categorizzato allo stesso modo come above33. I dati per i siti N657 e N1158 non hanno potuto essere ottenuti e non sono rappresentati. (C) modello integrale che video la glicosilazione sito-specifica del oligomannose della proteina derivata virale di S; la descrizione di come questo modello è stato generato può essere trovata nei materiali e nei metodi. Sia la proteina che i glycans sono indicati nella rappresentazione di superficie; il precedente colorato nel grey e negli ultimi ha colorato basato sul contenuto del oligomannose (verde per 80-100%, arancio per 30-80% ed il rosa per 0-30%).

Le preoccupazioni che circondano glicosilazione

La proteina della punta SARS-CoV-2 contiene un'abbondanza di sequons N-collegati della glicosilazione che dirigono il collegamento dei glycans ospite richiesti per folding proteico e stabilizzazione del popolare della proteina.

Sebbene la proteina della punta sia stata un fuoco importante nella progettazione vaccino, i meccanismi della consegna hanno differito considerevolmente.

La glicosilazione dell'immunogeno può essere influenzata dai fattori specifici al processo di fabbricazione particolare, quali gli stati del tipo o della coltura cellulare delle cellule. La progettazione dell'immunogeno può anche avere un impatto sostanziale, pregiudicante avversamente la presentazione della glicosilazione del tipo di indigena.

“Tuttavia, il successo di una vasta gamma di piattaforme vaccino differenti che esibiscono la glicosilazione differente della proteina della punta indica che la glicosilazione del tipo di indigena non è un presupposto per un riuscito vaccino,„ dice Crispin ed i colleghi.

Tuttavia, la glicosilazione di comprensione della proteina della punta contribuirà a standardizzare i materiali utilizzati negli studi vaccino differenti e contribuire a definire l'impatto di questa estesa funzionalità della superficie della proteina, aggiunge il gruppo.

“È importante per terapeutico e la progettazione vaccino per capire se i simili glycoforms sorgano attraverso le piattaforme differenti di espressione della proteina dalle sorgenti differenti per assicurare la superficie antigenica della proteina della punta rimane coerente una volta utilizzato come immunogeno o nelle analisi sierologiche.„

Che cosa i ricercatori hanno fatto?

I ricercatori hanno integrato LC-MS e le simulazioni di MD per studiare le funzionalità della glicosilazione attraverso SARS-CoV-2 recombinante chiodano le proteine da cinque laboratori differenti.

Poi hanno valutato il grado a cui queste proteine recombinanti hanno riprodotto la glicosilazione della proteina della punta di SARS-CoV-2-derived prodotta dalle celle coltivate di Vero.

Analisi comparativa della glicosilazione dei due PNGS sul RBD per la proteina derivata virale di S, la proteina recombinante di S e RBD monomerico. (A) Composizioni glycan sito-specifiche dettagliate dei due siti situati nel RBD di SARS-CoV-2. I dati recombinanti della proteina di S sono riprodotti da Chawla et al. (non pubblicato) ed i dati per i siti virali della proteina RBD di S sono stati ottenuti da Yao et da al.33. i dati glycan Sito-specifici sono presentati conformemente a figura 2. (B) le composizioni Sito-specifiche per i siti di N-glycan situati nel RBD di MERS-CoV una volta espresse come componente di una proteina recombinante solubile di S hanno confrontato a solo RBD. I dati per la proteina di MERS-CoV S sono stati ottenuti da uno studio precedente
Analisi comparativa della glicosilazione dei due PNGS sul RBD per la proteina derivata virale di S, la proteina recombinante di S e RBD monomerico. (A) Composizioni glycan sito-specifiche dettagliate dei due siti situati nel RBD di SARS-CoV-2. I dati recombinanti della proteina di S sono riprodotti da Chawla et al. (non pubblicato) ed i dati per i siti virali della proteina RBD di S sono stati ottenuti da Yao et da al.33. i dati glycan Sito-specifici sono presentati conformemente a figura 2. (B) le composizioni Sito-specifiche per i siti di N-glycan situati nel RBD di MERS-CoV una volta espresse come componente di una proteina recombinante solubile di S hanno confrontato a solo RBD. I dati per la proteina di MERS-CoV S sono stati ottenuti da uno studio precedente.

Che cosa hanno trovato?

I reticoli della glicosilazione sono stati conservati attraverso tutte le proteine esaminarici.

I gradi distinti di accessibilità fra i siti glycan differenti attraverso la proteina della punta hanno correlato largamente con i loro stati di trattamento.

“I nostri risultati rivelano i siti strutturali conservati di N-glycan in proteina della punta in paragone alla punta virale indigena, che determina la similarità in glicosilazione fra la proteina della punta dalle sorgenti e dai metodi disparati di lavorazione,„ scrive il gruppo.

“Questo suggerisce che a glicosilazione basata a punta recombinante dell'immunogeno SARS-CoV-2 riproducibile ricapitoli le impronte della glicosilazione virale.„

Che cosa sono le implicazioni di studio?

La glicosilazione delle proteine recombinanti della punta utilizzate nelle vaccinazioni probabilmente imita i reticoli che accadono nell'infezione naturale e rimane antigenicamente comparabile, dice i ricercatori.

Tuttavia, la comprensione continuata della glicosilazione della proteina della punta più ulteriormente faciliterà la ricerca vaccino durante la risposta globale COVID-19, consigliano.

“La riproducibilità della glicosilazione della proteina della punta da molte sorgenti differenti è del vantaggio significativo per progettazione dell'immunogeno, il collaudo di sierologia e la scoperta della droga e significherà che i glycans di SARS-CoV-2 sono improbabili da fornire una barriera a combattere la pandemia COVID-19,„ conclude il gruppo.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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