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Estude o componente crucial dos mapas da resposta imune a longo prazo a SARS-CoV-2

Os pesquisadores nos Estados Unidos encontraram que os anticorpos protectores gerados contra a tensão original do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - o agente que causa a doença 2019 do coronavirus (COVID-19) - igualmente proteja contra variações virais.

Os anticorpos monoclonais derivados das reservas da pilha de B da memória em indivíduos convalescentes competiram para ligar a proteína do ponto de ambas as tensões originais da tensão SARS-CoV-2 e da variação. A proteína do ponto é a estrutura que de superfície principal o vírus se usa para ligar a e contaminar pilhas de anfitrião.

Duane Wesemann da Faculdade de Medicina de Harvard em Boston e os colegas dizem os mapas do estudo um componente crucial da resposta imune a longo prazo à infecção SARS-CoV-2.

“Os resultados equipam um atlas global do repertório ponto-específico da pilha de B da memória e ilustram o vigor conferindo das propriedades contra as variações SARS-CoV-2 emergentes,” eles escrevem.

Uma versão da pré-impressão do artigo de investigação está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Estudo: Repertório da pilha de B da memória para o reconhecimento de evoluir o ponto SARS-CoV-2. Crédito de imagem: NIAID
Estudo: Repertório da pilha de B da memória para o reconhecimento de evoluir o ponto SARS-CoV-2. Crédito de imagem: NIAID

O reconhecimento imune compreensivo de variações novas é crucial

Desde que a manifestação COVID-19 começou primeiramente em Wuhan, China, ao fim de dezembro de 2019, os pesquisadores competiram para desenvolver vacinas contra o agente causal SARS-CoV-2. Quando diversas vacinas receberem a autorização do uso da emergência no tempo recorde, as variações novas continuam a emergir, ameaçando iludir respostas imunes.

“Nós precisamos de compreender o reconhecimento imune de SARS-CoV-2, especialmente como armazenado na memória da pilha de B, para iluminar as exigências para a imunidade protectora larga,” diz Wesemann e a equipe.

Os anticorpos são moléculas do effector e o componente do antígeno-receptor do receptor da pilha de B (BCR). BCRs evolui o micróbio patogénico aumentado que liga com o hypermutation e a selecção somáticos do gene da imunoglobulina nos centros germinais do tecido lymphoid. Isto conduz à maturação da afinidade do anticorpo e à geração de anticorpo-segregar pilhas de plasma e pilhas de B da memória.

Os anticorpos enfraquecem-se ao longo do tempo

A proteína do ponto é o alvo principal de anticorpos de neutralização depois da infecção com SARS-CoV-2 ou vacinação. Os níveis destes anticorpos enfraquecem-se ao longo do tempo e podem-se perder a reactividade às variações emergentes.

Contudo, os estudos mostraram que os anticorpos clonados das pilhas de B da memória visam o ponto em maneiras redundantes e originais, apontando ao reconhecimento cooperativo e competitivo.

“Muitos destes anticorpos foram identificados e caracterizados; suas posições dentro da distribuição do reconhecimento cooperativo prático do ponto SARS-CoV-2 dentro do repertório da pilha de B da memória humana não têm,” escrevem os pesquisadores.

“Além disso, o alcance do reconhecimento das pilhas de B da memória induzidas por uma tensão SARS-CoV-2 para tensões em desenvolvimento através das regiões epitopic principais não foi definido ainda.”

Que os pesquisadores fizeram?

A equipe testou 152 anticorpos monoclonais receptor-codificados de pilha de B da memória (mAbs) do plasma convalescente ligando da proteína do ponto SARS-CoV-2.

As amostras de sangue usadas tinham sido seleccionadas de 19 indivíduos que tinham desenvolvido os sintomas COVID-19 entre o 3 de marçord e o 1º de abril de 2020st . Conseqüentemente, estes indivíduos gerariam respostas imunes contra as tensões virais que estavam circulando muito antes do Reino Unido e para o sul - as variações africanas foram relatadas primeiramente em dezembro de 2020.

“Este grupo de seqüências de BCR e de mAbs correspondentes representa assim respostas a um vírus infeccioso relativamente homogêneo e fornece uma ferramenta valiosa para examinar o grau a que estes anticorpos retêm o reconhecimento de variações emergentes e para estudar a extensão a que a perda de titer de neutralização correlaciona com a perda de uma protecção mais a longo prazo,” diz Wesemann e colegas.

Os conjuntos de mAbs foram traçados na proteína do ponto incluindo anticorpos previamente caracterizados, assim como nas estruturas novas determinadas pela microscopia de elétron criogênica.

Que o estudo encontrou?

A equipe identificou 7 grupos periòdica visados da competição do mAb contra os resumos na proteína do ponto - três grupos com resumos no domínio receptor-obrigatório (RBD-1 a RBD-3), dois com resumos no domínio do N-terminal (NTD-1 e NTD-2), e dois com resumos na subunidade 2 (S2-1 e S2-2).

“Nós mostramos que estes grupos representam as pegadas práticas principais do anticorpo, com os anticorpos raros fora deles,” escrevem os pesquisadores.

Os anticorpos traçaram a RBD-2 e NTD-1 eram os neutralizador os mais poderosos, quando aqueles traçados a S2-1 exibiram a grande largura do reconhecimento através das tensões diferentes.

Regiões do contacto do Ab. As regiões de superfície do SARS-CoV-2 cravam o trimer da proteína contactado por anticorpos em quatro dos sete conjuntos principais, de acordo com o esquema de cores mostrado (tomado do esquema de cores em Fig. 2), com um representante fabuloso para tudo exceto RBD-3. O C81C10 fabuloso define um resumo apenas fora da margem de NTD-1, mas não compete com nenhuns anticorpos em RBD-2. O RBD-2 Fv mostrado é aquele de C121 (identificação do PDB: 7K8X: Barnes e outros, 2020), que ajustes o mais pròxima, de muitos anticorpos RBD-2 publicados, em nosso mapa da baixo-definição para C12A2. Esquerda: vistas normais e ao longo da linha central triplo do fechado, toda-RBD-PARA BAIXo conformação; direito: ideias similares da conformação do one-RBDup. C121 (RBD-2) pode ligar RBD para baixo e RBD acima; G32R7 (RBD-1) liga somente “acima” da conformação do RBD. Os resumos de diversos anticorpos RBD-3 publicados são fechados em parte em conformações fechados e abertas do RBD; nenhuns são mostrados aqui como desenhos animados. Uns desenhos animados da corrente do polipeptídeo de uma única subunidade (obscuridade - vermelho) são mostrados dentro do contorno de superfície para um trimer do ponto (cinzento).
Regiões do contacto do Ab. As regiões de superfície do SARS-CoV-2 cravam o trimer da proteína contactado por anticorpos em quatro dos sete conjuntos principais, de acordo com o esquema de cores mostrado (tomado do esquema de cores em Fig. 2), com um representante fabuloso para tudo exceto RBD-3. O C81C10 fabuloso define um resumo apenas fora da margem de NTD-1, mas não compete com nenhuns anticorpos em RBD-2. O RBD-2 Fv mostrado é aquele de C121 (identificação do PDB: 7K8X: Barnes e outros, 2020), que ajustes o mais pròxima, de muitos anticorpos RBD-2 publicados, em nosso mapa da baixo-definição para C12A2. Esquerda: vistas normais e ao longo da linha central triplo do fechado, toda-RBD-PARA BAIXo conformação; direito: ideias similares da conformação do one-RBDup. C121 (RBD-2) pode ligar RBD para baixo e RBD acima; G32R7 (RBD-1) liga somente “acima” da conformação do RBD. Os resumos de diversos anticorpos RBD-3 publicados são fechados em parte em conformações fechados e abertas do RBD; nenhuns são mostrados aqui como desenhos animados. Uns desenhos animados da corrente do polipeptídeo de uma única subunidade (obscuridade - vermelho) são mostrados dentro do contorno de superfície para um trimer do ponto (cinzento).

Quando a equipe testou os anticorpos contra as variações SARS-CoV-2 emergentes, os anticorpos em um do RBD e em um dos conjuntos de NTD eram significativamente afetados, particularmente pela tensão de África do Sul.

As mutações actuais nestas variações influenciaram a afinidade obrigatória dos anticorpos dentro de um grupo da competição diferentemente, sugerindo que a profundidade de mAbs de outra maneira redundantes conferisse protecção.

Que são as implicações do estudo?

“Nossos dados sugerem um mecanismo adicional para impedir o escape viral: os anticorpos de competência podem ajudar a reter o reconhecimento de um antígeno em rápida evolução por sua sensibilidade diferencial às mutações específicas,” diz Wesemann e a equipe.

Os pesquisadores dizem que o alcance dinâmico potencial do reconhecimento de outra maneira redundante do mAb pode confer uma vantagem selectiva aos mecanismos imunes que rendem anticorpos de competência múltiplos aos resumos críticos, como aqueles que retêm a afinidade adequada podem então re-activar, expandem, e se submetem potencial a uma maturação mais adicional da afinidade.

“A emergência das tensões que podem ter ganhado a vantagem selectiva pelo escape da neutralização sublinha a importância de determinar se o nível de afinidade retida para a proteína do ponto por alguns anticorpos nos conjuntos immunodominant influencia a protecção da doença clínica,” conclui a equipe.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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