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La recherche regarde la nature inflammatoire de la composante de nanoparticle de lipide dans des vaccins d'ARNm

Les nanoparticles de lipide (LNPs) sont les véhicules de transporteur qui protègent des molécules de l'ARN messager (ARNm) contre la distribution intracellulaire de dégradation et d'aide et l'évasion endosomal dans les plates-formes ARNm-LNP vacciniques nucléoside-modifiées actuel employées par Pfizer/BioNTech et Moderna, contre le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère. Ces deux vaccins surpassent le reste avec leur soutien efficace des cellules d'assistant folliculaires de T (Tfh) et des réactions humorales protectrices observées dans les essais précliniques.

Tandis que le rôle indispensable de LNPs dans l'action de ces vaccins est déterminé, la nature potentiellement inflammatoire des ces LNPs n'est pas évaluée. En outre, dans Pfizer/les essais humains de vaccins de BioNTech et de Moderna, il est rapporté que les effets secondaires aient souvent lié à l'inflammation, telle que la douleur, gonflement, fièvre, et somnolence, sont courant.

Puisque le vaccin a été présumé pour être non-inflammatoire, ces effets secondaires ont été pris pour être produits de la réaction immunitaire efficace au vaccin. Par conséquent, il y a un besoin d'une approche systémique d'analyser les propriétés inflammatoires de LNPs et de comprendre leur rôle dans le procédé de vaccination.

Dans un rapport de recherche récent de prétirage de bioRxiv*, Botond Z. Igyártó et collègues d'université de Thomas Jefferson ont expliqué la nature inflammatoire des nanoparticles de lipide (LNPs). Sur la gestion intradermique chez les souris, ils ont observé l'infiltration massive de neutrophile, l'activation de diverses voies inflammatoires, et la production des cytokines inflammatoires variées et des chémokines. Ils ont observé les observations assimilées quand le LNPs ont été livrés en intranasale.

Notamment, l'inoculation intranasale avec la même dose (μg 10) de LNP (comme dans la distribution intradermique) a entraîné un taux de mortalité élevé dans les souris - environ 80% des souris traitées est mort en moins de 24 heures. Les chercheurs ont constaté que les propriétés inflammatoires du LNPs ne sont pas site-détail. Ils ont observé une diffusion, une dispersion, et une vitesse rapides de distribution dans les tissus, sur la distribution interne.

« Ainsi, le milieu inflammatoire induit par le LNPs a pu être partiellement responsable des effets secondaires rapportés des vaccins SARS-CoV-2 basés sur ARNm chez l'homme, et est probablement contribuant à leur pouvoir élevé rapporté pour obtenir l'immunité protectrice. »

Le LNPs se composent d'un mélange des phospholipides, du cholestérol, des lipides de PEGylated, et des lipides cationiques ou ionisables. Ceux-ci améliorent la structure, la stabilité et la circulation prolongée par support. Les lipides, complexes cationiques/ionisables avec négativement - les molécules chargées d'ARNm et activent la sortie de l'ARNm de l'endosome au cytosol pour la traduction.

Il est rapporté que lipides ionisables/cationiques de contenir de LNPs soient hautement inflammatoires et probablement cytotoxique. Une étude préclinique a montré l'activité auxiliaire de l'ARNm complexée avec LNPs. Pour éviter l'activation des voies inflammatoires innées, dans le vaccin, l'ARNm nucléoside-est modifié.

Dans cette étude, les chercheurs ont noté que la nature inflammatoire du LNPs pourrait expliquer leur activité auxiliaire efficace et leur supériorité, comparé à d'autres adjuvants, en supportant l'admission des réactions immunitaires adaptatives.

Mécanisme potentiel des effets secondaires. Les effets secondaires observés avec la première dose du vaccin SARS-CoV-2 sont vraisemblablement associés aux propriétés inflammatoires du LNPs
Mécanisme potentiel des effets secondaires. Les effets secondaires observés avec la première dose du vaccin SARS-CoV-2 sont vraisemblablement associés aux propriétés inflammatoires du LNPs'. LNPs activent les différentes voies inflammatoires qui mèneront à la production des cytokines inflammatoires, telles qu'IL-1β et IL-6 qui peuvent commencer et supporter des inflammations locales et systémiques et des effets secondaires. LNPs pourrait également diffuser de la périphérie et atteindre tous les organes dans le fuselage, y compris CNS (hypothalamus) où ils pourraient directement induire des effets secondaires (à ligne pleine). L'ANCRAGE est très utilisé comme aliment et additif de médicament, et bon nombre d'entre nous développent des anticorps POUR CHEVILLER. Par conséquent, lipides de LNPs les' PEGylated peuvent induire la CARPE chez l'homme avec des anticorps de préexistence d'Ancrage-détail. Les êtres humains remarquent souvent plus d'effets secondaires sévères avec la deuxième dose. Ici nous posons en principe qui pourraient être dus aux raisons multiples. Premièrement, la mémoire immunisée innée contre le LNPs pourrait former après la première vaccination, et cela pourrait mener aux réactions inflammatoires bien plus robustes sur la deuxième vaccination. Deuxièmement, après que les réactions immunitaires adaptatives de la première vaccination soient formées visant la protéine virale codée par l'ARNm. En soi, les cellules (montrées en tant que forme rouge) exprimant la protéine virale ont dérivé des peptides ou la protéine elle-même peut devenir l'objectif du massacre communiqué par les cellules de CD8+ T ou de NK (ADCC), respectivement. Puisque le LNPs pourrait diffuser dans tout le fuselage et le transfect n'importe quelle cellule dans leur circuit avec l'ARNm, et l'ARNm pourrait également être encore distribué par les vésicules extracellulaires (Maugeri et autres, 2019), la population cible pourrait potentiellement être vaste et diverse.

Comme prévu avec les effets secondaires observés chez l'homme après la vaccination intramusculaire avec Pfizer/vaccins de BioNTech ou de Moderna l'inoculation intradermique de LNPs chez les souris ont mené à la sécrétion des pyrogènes - IL-1β/IL-6 et protéine-α inflammatoire de macrophage (CCL3) et protéine-β inflammatoire de macrophage (CCL4).

Les chercheurs ont réalisé l'analyse réglée d'enrichissement de gène (GSEA) pour comprendre que les voies impliquées dans la cascade inflammatoire avec le LNPs de propriété industrielle ont administré. Les voies activées observées de TLR, notamment, et composantes inflammasome upregulated telles que Nlrp3 et enrichissement des gènes impliqués dans le necroptosis. Dans la concordance, les caractéristiques de cytométrie de flux ont indiqué la mort cellulaire inflammatoire significative (après inoculation avec LNPs), comme le necroptosis et le pyroptosis.

« De façon générale, le milieu inflammatoire robuste induit par LNPs, combiné avec l'exposé des peptides vaccin-dérivés/protéine en dehors de des cellules de antigène-présentation, pourrait endommager des lésions tissulaires et aggraver des effets secondaires. »

Les chercheurs ont soulevé une inquiétude que le LNPs, comme particules de lipide qui peuvent diffuser rapidement, pourrait potentiellement accéder au système nerveux central (CNS) par le bulbe rachidien ou le sang olfactif. Cependant, ceci doit être déterminé avec davantage d'étude. En outre, le rôle des réactions innées de mémoire à LNPs doit être étudié.

En conclusion, l'inoculation intradermique avec l'inflammation robuste induite de LNPs chez les souris. Utilisant différentes techniques, les chercheurs ont prouvé que le LNPs, seulement ou complexé avec de la poly-cytosine ARNm de non-codage de contrôle, sont hautement inflammatoire chez les souris - vraisemblablement par l'engagement et l'activation des voies inflammatoires distinctes et convergentes variées.

D'une manière primordiale, cette étude a prouvé que la distribution intradermique ou intranasale chez les souris de LNPs a employé dans l'inflammation préclinique de déclencheurs d'études caractérisée par infiltration leukocytic, activation de différentes voies inflammatoires et sécrétion d'un divers gisement des cytokines et des chémokines inflammatoires.

Cependant, d'autres études seront nécessaires pour déterminer la nature exacte des réactions inflammatoires déclenchées par les vaccins ARNm-LNP chez l'homme et combien de superposition là pourrait être avec les signatures inflammatoires documentées ici pour des souris, les chercheurs écrivent.

« Cependant, il sera nécessaire de frapper un reste entre l'adjuvant positif et les propriétés inflammatoires négatives car les vaccins LNP-associés avancent. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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