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La ricerca esamina la natura infiammatoria della componente di nanoparticella del lipido nei vaccini del mRNA

Le nanoparticelle del lipido (LNPs) sono i veicoli dei portafili che proteggono le molecole del RNA messaggero (mRNA) dalla consegna intracellulare dell'aiuto e di degradazione e dalla fuga endosomal nelle piattaforme vaccino nucleoside-modificate mRNA-LNP corrente usate da Pfizer/BioNTech e Moderna, contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. Questi due vaccini sorpassano il resto con il loro efficace contributo alle celle di assistente follicolari di T (Tfh) ed alle risposte umorali protettive osservate nelle prove precliniche.

Mentre il ruolo vitale di LNPs nell'atto di questi vaccini è stabilito, la natura potenzialmente infiammatoria dei questi LNPs non è valutata. Inoltre, in Pfizer/le prove umane vaccini di Moderna e di BioNTech, è riferito che gli effetti secondari si sono collegati spesso ad infiammazione, quale dolore, il gonfiamento, febbre e sonnolenza, è comune.

Poiché il vaccino è stato presunto per essere non infiammatorio, questi effetti collaterali sono stati catturati per essere generati dalla risposta immunitaria potente al vaccino. Di conseguenza, c'è una necessità per un approccio sistematico di analizzare i beni infiammatori di LNPs e di capire il loro ruolo nel trattamento della vaccinazione.

In una pubblicazione recente della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, Botond Z. Igyártó ed i colleghi dall'università di Thomas Jefferson hanno dimostrato la natura infiammatoria delle nanoparticelle del lipido (LNPs). Sopra l'amministrazione intradermica in mouse, hanno osservato l'infiltrazione massiccia del neutrofilo, l'attivazione di diverse vie infiammatorie e la produzione di vari citochine e chemokines infiammatori. Hanno osservato le simili osservazioni quando il LNPs è stato consegnato per via nasale.

Considerevolmente, l'inoculazione intranasale con la stessa dose (μg 10) di LNP (come nella consegna intradermica) ha causato un alto tasso di mortalità in mouse - circa 80% dei mouse trattati è morto in meno di 24 ore. I ricercatori hanno trovato che i beni infiammatori del LNPs non sono sito-specifici. Hanno osservato una diffusione, una dispersione e una tariffa veloci di distribuzione nei tessuti, sopra la consegna interna.

“Così, l'ambiente infiammatorio indotto dal LNPs ha potuto essere parzialmente responsabile degli effetti secondari riferiti dei vaccini mRNA LNP basati SARS-CoV-2 in esseri umani ed è possibilmente contribuente alla loro alta potenza riferita per suscitamento dell'immunità protettiva.„

Il LNPs consiste di una miscela dei fosfolipidi, del colesterolo, dei lipidi di PEGylated e dei lipidi cationici o ionizzabili. Questi migliorano la struttura, la stabilità e la circolazione prolungata supporto. I lipidi, complessi cationici/ionizzabili con negativamente - molecole fatte pagare del mRNA e permettono all'uscita del mRNA dal endosome al cytosol per la traduzione.

È riferito che lipidi ionizzabili/cationici certo contenere di LNPs sono altamente infiammatori e possibilmente citotossico. Uno studio preclinico ha mostrato l'attività ausiliaria del mRNA complessata con LNPs. Per evitare l'attivazione delle vie infiammatorie innate, nel vaccino, il mRNA nucleoside-è modificato.

In questo studio, i ricercatori hanno notato che la natura infiammatoria del LNPs potrebbe spiegare la loro attività ausiliaria potente e la loro superiorità, confrontate ad altri adiuvanti, nel supporto dell'induzione delle risposte immunitarie adattabili.

Meccanismo potenziale degli effetti secondari. Gli effetti secondari osservati con la prima dose del vaccino SARS-CoV-2 probabilmente sono associati con i beni infiammatori del LNPs
Meccanismo potenziale degli effetti secondari. Gli effetti secondari osservati con la prima dose del vaccino SARS-CoV-2 probabilmente sono associati con i beni infiammatori del LNPs'. LNPs attiva le vie infiammatorie differenti che piombo alla produzione delle citochine infiammatorie, quali IL-1β e IL-6 che possono iniziare e sostenere le infiammazioni locali e sistematiche e gli effetti secondari. LNPs potrebbe anche diffondersi dalla periferia e raggiungere tutti gli organi nell'organismo, compreso lo SNC (ipotalamo) dove potrebbero direttamente indurre gli effetti secondari (a linea tratteggiata). La PARITÀ è ampiamente usata come un alimento ed additivo della medicina e molti di noi sviluppano gli anticorpi PER FISSARE. Di conseguenza, i lipidi di LNPs' PEGylated possono indurre la CARPA in esseri umani con gli anticorpi Parità-specifici di preesistenza. Gli esseri umani avvertono spesso gli effetti secondari più severi con la seconda dose. Qui presupponiamo che potrebbero essere dovuto le ragioni multiple. In primo luogo, la memoria immune innata contro il LNPs potrebbe formarsi dopo la prima vaccinazione e quella potrebbe piombo alle risposte infiammatorie ancor più robuste sopra la seconda vaccinazione. Secondariamente, dopo che le risposte immunitarie adattabili della prima vaccinazione sono formate che mirano alla proteina virale codificata dal mRNA. Come tale, le celle (indicate come forma rossa) che esprimono la proteina virale hanno derivato i peptidi o la proteina stessa può trasformarsi nell'obiettivo dell'uccisione comunicata per cellule di CD8+ T o di NK (ADCC), rispettivamente. Poiché il LNPs potrebbe diffondersi in tutto l'organismo e il transfect tutta la cella in loro percorso con il mRNA ed il mRNA potrebbe anche più ulteriormente distribuirsi tramite le vescicole extracellulari (Maugeri et al., 2019), la popolazione bersaglio potrebbe potenzialmente essere vasta e diversa.

Come previsto con gli effetti collaterali osservati in esseri umani dopo la vaccinazione intramuscolare con Pfizer/vaccini di Moderna o di BioNTech l'inoculazione intradermica di LNPs in mouse piombo alla secrezione dei pyrogens - IL-1β/IL-6 e proteina-α infiammatoria del macrofago (CCL3) e proteina-β infiammatoria del macrofago (CCL4).

I ricercatori hanno condotto l'analisi stabilita di arricchimento nel gene (GSEA) per capire che le vie in questione nella cascata infiammatoria con il LNPs privato amministrassero. Le vie attivate osservate di REFLEX BIOTTICA, tra l'altro e componenti inflammasome upregulated quali Nlrp3 ed arricchimento dei geni in questione in necroptosis. Nella concordanza, i dati di citometria a flusso hanno rivelato la morte infiammatoria significativa delle cellule (dopo l'inoculazione con LNPs), quali il necroptosis e il pyroptosis.

“In generale, l'ambiente infiammatorio robusto indotto da LNPs, combinato con la presentazione dei peptidi vaccino-derivati/proteina fuori delle celle dipresentazione, ha potuto causare il danno di tessuto ed esacerbare gli effetti secondari.„

I ricercatori hanno suscitato inquietudine che il LNPs, come particelle del lipido che possono diffondersi rapidamente, potrebbe potenzialmente accedere al sistema nervoso centrale (CNS) con il bulbo olfattivo o il sangue. Tuttavia, questo deve essere determinato con ulteriore studio. Inoltre, il ruolo delle risposte innate di memoria a LNPs deve essere studiato.

In conclusione, l'inoculazione intradermica con LNPs ha indotto l'infiammazione robusta in mouse. Facendo uso delle tecniche differenti, i ricercatori hanno indicato che il LNPs, da solo o complessato con la poli-citosina mRNA di non codifica di controllo, è altamente infiammatorio in mouse - probabilmente con l'impegno e l'attivazione di varie vie infiammatorie distinte e convergenti.

D'importanza, questo studio ha indicato che la consegna intradermica o intranasale in mouse di LNPs ha utilizzato nell'infiammazione preclinica di grilletti di studi caratterizzata da infiltrazione leucocitic, dall'attivazione delle vie infiammatorie differenti e dalla secrezione di diverso raggruppamento delle citochine e dei chemokines infiammatori.

Tuttavia, ulteriori studi saranno necessari determinare la natura esatta delle risposte infiammatorie avviate dai vaccini mRNA-LNP in esseri umani e quanta sovrapposizione là potrebbe essere con le impronte infiammatorie documentate qui per i mouse, i ricercatori scrivono.

“Tuttavia, sarà necessario da stendere un bilancio fra l'adiuvante positivo ed i beni infiammatori negativi poichè i vaccini LNP-associati si muovono in avanti.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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