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A pesquisa olha a natureza inflamatório do componente do nanoparticle do lipido em vacinas do mRNA

Os nanoparticles do lipido (LNPs) são os veículos do portador que protegem moléculas do RNA de mensageiro (mRNA) da entrega intracelular da degradação e do auxílio e do escape endosomal nas plataformas mRNA-LNP vacinais nucleoside-alteradas usadas actualmente por Pfizer/BioNTech e Moderna, contra o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Estas duas vacinas ultrapassam o resto com seu apoio eficaz para pilhas de ajudante foliculares de T (Tfh) e as respostas humoral protectoras observadas nas experimentações pré-clínicas.

Quando o papel vital de LNPs na acção destas vacinas for estabelecido, a natureza potencial inflamatório dos estes LNPs não está avaliada. Também, em Pfizer/as experimentações humanas vacinas de BioNTech e de Moderna, relata-se que os efeitos secundários ligaram frequentemente à inflamação, tal como a dor, inchamento, febre, e sonolência, é comum.

Porque a vacina foi presumida ser não-inflamatório, estes efeitos secundários foram tomados para ser gerados da resposta imune poderoso à vacina. Conseqüentemente, há uma necessidade para que uma aproximação sistemática analise as propriedades inflamatórios de LNPs e compreenda seu papel no processo da vacinação.

Em um artigo de investigação recente da pré-impressão do bioRxiv*, Botond Z. Igyártó e os colegas da universidade de Thomas Jefferson demonstraram a natureza inflamatório dos nanoparticles do lipido (LNPs). Em cima da administração intradermal nos ratos, observaram a infiltração maciça do neutrófilo, a activação de caminhos inflamatórios diversos, e a produção de vários cytokines e chemokines inflamatórios. Observaram observações similares quando o LNPs foi entregado intranasally.

Notàvel, a inoculação intranasal com a mesma dose (μg 10) de LNP (como na entrega intradermal) causou uma taxa de mortalidade alta nos ratos - aproximadamente 80% dos ratos tratados morreu em menos de 24 horas. Os pesquisadores encontraram que as propriedades inflamatórios do LNPs não são local-específicas. Observaram uma difusão, uma dispersão, e uma taxa rápidas da distribuição nos tecidos, em cima da entrega interna.

“Assim, o ambiente inflamatório induzido pelo LNPs podia ser parcialmente responsável para efeitos secundários relatados das vacinas SARS-CoV-2 mRNA-LNP-baseadas nos seres humanos, e é possivelmente contribuinte a sua potência alta relatada para induzir a imunidade protectora.”

O LNPs consiste em uma mistura dos phospholipids, do colesterol, dos lipidos de PEGylated, e de lipidos cationic ou ionizable. Estes melhoram a estrutura, a estabilidade e a circulação prolongada apoio. Os lipidos, complexos cationic/ionizable com negativamente - moléculas cobradas do mRNA e permitem a saída do mRNA do endosome ao cytosol para a tradução.

Relata-se que lipidos ionizable/cationic de alguma contenção de LNPs são altamente inflamatórios e possivelmente citotóxico. Um estudo pré-clínico mostrou a actividade adjuvante do mRNA complexed com LNPs. Para evitar a activação de caminhos inflamatórios inatos, na vacina, o mRNA nucleoside-é alterado.

Neste estudo, os pesquisadores notaram que a natureza inflamatório do LNPs poderia explicar sua actividade adjuvante poderoso e sua superioridade, comparadas a outros assistentes, em apoiar a indução de respostas imunes adaptáveis.

Mecanismo potencial dos efeitos secundários. Os efeitos secundários observados com a primeira dose da vacina SARS-CoV-2 são associados provavelmente com as propriedades inflamatórios do LNPs
Mecanismo potencial dos efeitos secundários. Os efeitos secundários observados com a primeira dose da vacina SARS-CoV-2 são associados provavelmente com as propriedades inflamatórios do LNPs'. LNPs activa os caminhos inflamatórios diferentes que conduzirão à produção de cytokines inflamatórios, tais como IL-1β e IL-6 que podem iniciar e sustentar inflamações e efeitos secundários locais e sistemáticos. LNPs pôde igualmente difundir da periferia e alcançar todos os órgãos no corpo, incluindo CNS (hipotálamo) onde poderiam directamente induzir efeitos secundários (linha tracejada). O PEG é amplamente utilizado como um alimento e um aditivo da medicina, e muitos de nós desenvolvem anticorpos PARA CAVILHAR. Conseqüentemente, os lipidos de LNPs' PEGylated podem induzir a CARPA nos seres humanos com os anticorpos Peg-específicos de preexistência. Os seres humanos experimentam frequentemente uns efeitos secundários mais severos com a segunda dose. Aqui nós postulamos que puderam ser devido às razões múltiplas. Em primeiro lugar, a memória imune inata contra o LNPs pôde formar após a primeira vacinação, e aquela poderia conduzir às respostas inflamatórios ainda mais robustas em cima da segunda vacinação. Em segundo lugar, depois que as respostas imunes adaptáveis da primeira vacinação são formadas que visam a proteína viral codificada pelo mRNA. Como tal, as pilhas (mostradas como a forma vermelha) que expressam a proteína viral derivaram peptides ou a proteína própria pode transformar-se o alvo da matança comunicada pelas células de CD8+ T ou de NK (ADCC), respectivamente. Desde que o LNPs poderia difundir durante todo o corpo e o transfect toda a pilha em seu trajecto com o mRNA, e o mRNA poderia igualmente mais ser distribuído através das vesículas extracelulares (Maugeri e outros, 2019), a população de alvo poderia potencial ser vasta e diversa.

Como esperado com os efeitos secundários observados nos seres humanos após a vacinação intramuscular com Pfizer/vacinas de BioNTech ou de Moderna a inoculação intradermal de LNPs nos ratos conduziram à secreção dos pyrogens - IL-1β/IL-6 e a proteína-α inflamatório do macrófago (CCL3) e a proteína-β inflamatório do macrófago (CCL4).

Os pesquisadores conduziram análise ajustada do enriquecimento do gene (GSEA) para compreender que os caminhos envolvidos na cascata inflamatório com o LNPs proprietário administraram. Os caminhos ativados observados de TLR, entre outros, e componentes inflammasome upregulated tais como Nlrp3 e enriquecimento dos genes envolvidos no necroptosis. Na concordância, os dados do cytometry de fluxo revelaram a morte celular inflamatório significativa (após a inoculação com LNPs), como o necroptosis e o pyroptosis.

“Total, o ambiente inflamatório robusto induzido por LNPs, combinado com a apresentação dos peptides vacina-derivados/proteína fora das pilhas deapresentação, pôde causar dano de tecido e agravar efeitos secundários.”

Os pesquisadores levantaram um interesse que o LNPs, como as partículas do lipido que podem difundir rapidamente, poderia potencial aceder ao sistema nervoso central (CNS) com o bulbo ou o sangue olfactivo. Contudo, isto precisa de ser determinado com estudo mais adicional. Também, o papel de respostas inatas da memória a LNPs precisa de ser estudado.

Em conclusão, a inoculação intradermal com LNPs induziu a inflamação robusta nos ratos. Usando técnicas diferentes, os pesquisadores mostraram que o LNPs, apenas ou complexed com poli-cytosine mRNA da não-codificação do controle, é altamente inflamatório nos ratos - provavelmente com o acoplamento e a activação de vários caminhos inflamatórios distintos e convergentes.

Importante, este estudo mostrou que a entrega intradermal ou intranasal nos ratos de LNPs se usou na inflamação pré-clínica dos disparadores dos estudos caracterizada pela infiltração leukocytic, pela activação de caminhos inflamatórios diferentes e pela secreção de uma associação diversa de cytokines inflamatórios e de chemokines.

Contudo, uns estudos mais adicionais serão necessários determinar a natureza exacta das respostas inflamatórios provocadas pelas vacinas mRNA-LNP nos seres humanos e quanto sobreposição lá pôde ser com as assinaturas inflamatórios documentadas aqui para ratos, os pesquisadores escrevem.

“Contudo, será necessário golpear um balanço entre o assistente positivo e propriedades inflamatórios negativas porque as vacinas LNP-associadas se movem para a frente.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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