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La investigación observa la naturaleza inflamatoria del componente del nanoparticle del lípido en vacunas del mRNA

Los nanoparticles del lípido (LNPs) son los vehículos de la onda portadora que protegen las moléculas del ARN de mensajero (mRNA) contra lanzamiento intracelular de la degradación y del socorro y escape endosomal en las plataformas vaccíneas nucleósido-modificadas mRNA-LNP usadas actualmente por Pfizer/BioNTech y Moderna, contra el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. Estas dos vacunas superan el descanso con su apoyo efectivo para las células de ayudante foliculares de T (Tfh) y las reacciones humorales protectoras observadas en las juicios preclínicas.

Mientras que el papel vital de LNPs en la acción de estas vacunas se establece, la naturaleza potencialmente inflamatoria de estos LNPs no se fija. También, en Pfizer/las juicios humanas de las vacunas de BioNTech y de Moderna, se denuncia que los efectos secundarios conectaron a menudo a la inflamación, tal como dolor, hinchazón, fiebre, y somnolencia, es común.

Porque la vacuna fue supuesta para ser no-inflamatoria, estos efectos secundarios fueron tomados para ser generados de la inmunorespuesta potente a la vacuna. Por lo tanto, hay una necesidad de una aproximación sistémica de analizar las propiedades inflamatorias de LNPs y de entender su papel en el proceso de la vacunación.

En un trabajo de investigación reciente de la prueba preliminar del bioRxiv*, Botond Z. Igyártó y los colegas de la universidad de Thomas Jefferson demostraron la naturaleza inflamatoria de los nanoparticles del lípido (LNPs). Sobre la administración intradérmica en ratones, observaron la infiltración masiva del neutrófilo, la activación de caminos inflamatorios diversos, y la producción de diversos cytokines y chemokines inflamatorios. Observaron observaciones similares cuando el LNPs fue entregado intranasal.

Notablemente, la inoculación intranasal con la misma dosis (μg 10) de LNP (como en el lanzamiento intradérmico) causó una alta tasa de mortalidad en ratones - el cerca de 80% de los ratones tratados murieron en menos de 24 horas. Los investigadores encontraron que las propiedades inflamatorias del LNPs no son sitio-específicas. Observaron una difusión, una dispersión, y un régimen rápidos de la distribución en los tejidos, sobre lanzamiento interno.

“Así, el entorno inflamatorio inducido por el LNPs podía ser parcialmente responsable de efectos secundarios denunciados de las vacunas mRNA-LNP-basadas SARS-CoV-2 en seres humanos, y es posiblemente contributario a su alta potencia denunciada para sacar inmunidad protectora.”

El LNPs consiste en una mezcla de fosfolípidos, del colesterol, de los lípidos de PEGylated, y de los lípidos catiónicos o ionizables. Éstos perfeccionan la estructura, la estabilidad y la circulación prolongada apoyo. Los lípidos, los complejos catiónicos/ionizables con negativo - las moléculas cargadas del mRNA y habilitan la salida del mRNA del endosome al cytosol para la traslación.

Se denuncia que los lípidos ionizables/catiónicos el cierto contener de LNPs son altamente inflamatorios y posiblemente citotóxico. Un estudio preclínico mostró la actividad complementaria del mRNA complexed con LNPs. Para evitar la activación de caminos inflamatorios naturales, en la vacuna, el mRNA nucleósido-se modifica.

En este estudio, los investigadores observaron que la naturaleza inflamatoria del LNPs podría explicar su actividad complementaria potente y su superioridad, comparadas a otros coadyuvantes, en soportar la inducción de inmunorespuestas adaptantes.

Mecanismo potencial de efectos secundarios. Los efectos secundarios observados con la primera dosis de la vacuna SARS-CoV-2 se asocian probablemente a las propiedades inflamatorias del LNPs
Mecanismo potencial de efectos secundarios. Los efectos secundarios observados con la primera dosis de la vacuna SARS-CoV-2 se asocian probablemente a las propiedades inflamatorias del LNPs'. LNPs activa diversos caminos inflamatorios que lleven a la producción de cytokines inflamatorios, tales como IL-1β e IL-6 que puedan iniciar y sostener inflamaciones locales y sistémicas y efectos secundarios. LNPs pudo también difundir de la periferia y alcanzar cualquier órgano en la carrocería, incluyendo CNS (hipotálamo) donde él podría inducir directamente los efectos secundarios (de línea discontinua). La ESPIGA es ampliamente utilizada como una comida y añadido del remedio, y muchos de nosotros desarrollan los anticuerpos PARA ENCLAVIJAR. Por lo tanto, los lípidos de LNPs' PEGylated pueden inducir la CARPA en seres humanos con los anticuerpos Espiga-específicos preexistentes. Los seres humanos experimentan a menudo efectos secundarios más severos con la segunda dosis. Aquí postulamos que pudieron ser debido a las razones múltiples. En primer lugar, la memoria inmune natural contra el LNPs pudo formar después de la primera vacunación, y ésa podría llevar a las reacciones inflamatorias aún más robustas sobre la segunda vacunación. En segundo lugar, después de que las inmunorespuestas adaptantes de la primera vacunación se formen que apuntan la proteína viral cifrada por el mRNA. Como tal, las células (mostradas como forma roja) que expresaban la proteína viral derivaron los péptidos o la proteína sí mismo puede convertirse en el objetivo de la matanza transmitida por células de CD8+ T o de NK (ADCC), respectivamente. Puesto que el LNPs podría difundir en la carrocería y el transfect cualquier célula en su camino con el mRNA, y el mRNA se podría también distribuir más a fondo a través de las vesículas extracelulares (Maugeri y otros, 2019), la población objetivo podría potencialmente ser extensa y diversa.

Como se esperaba con los efectos secundarios observados en seres humanos después de la vacunación intramuscular con Pfizer/las vacunas de BioNTech o de Moderna la inoculación intradérmica de LNPs en ratones llevaron a la secreción de los pirógenos - IL-1β/IL-6 y la proteína-α inflamatoria del macrófago (CCL3) y la proteína-β inflamatoria del macrófago (CCL4).

Los investigadores conducto análisis determinado del enriquecimiento del gen (GSEA) para entender que los caminos implicados en la cascada inflamatoria con el LNPs propietario administraron. Los caminos activados observados de TLR, entre otros, y componentes inflammasome upregulated tales como Nlrp3 y enriquecimiento de los genes implicados en necroptosis. En concordancia, los datos del cytometry de flujo revelaron muerte celular inflamatoria importante (después de la inoculación con LNPs), por ejemplo necroptosis y pyroptosis.

“Total, el entorno inflamatorio robusto inducido por LNPs, combinado con la presentación de los péptidos vacuna-derivados/proteína fuera de las células de antígeno-presentación, pudo stropear daño tisular y exacerbar efectos secundarios.”

Los investigadores despertaron una inquietud que el LNPs, como partículas del lípido que pueden difundir rápidamente, podría potencialmente acceder al sistema nervioso central (CNS) con el bulbo o la sangre olfativo. Sin embargo, esto necesita ser determinada con estudio adicional. También, el papel de las reacciones naturales de la memoria a LNPs necesita ser estudiado.

En conclusión, la inoculación intradérmica con LNPs indujo la inflamación robusta en ratones. Usando diversas técnicas, los investigadores mostraron que el LNPs, solamente o complexed con la polivinílico-citosina mRNA de la no-codificación del mando, es altamente inflamatorio en ratones - probablemente con el combate y la activación de diversos caminos inflamatorios distintos y convergentes.

Importantemente, este estudio mostró que el lanzamiento intradérmico o intranasal en ratones de LNPs utilizó en la inflamación preclínica de los gatillos de los estudios caracterizada por la infiltración leucocítica, la activación de diversos caminos inflamatorios y la secreción de un centro común diverso de cytokines y de chemokines inflamatorios.

Sin embargo, otros estudios serán necesarios determinar la naturaleza exacta de las reacciones inflamatorias accionadas por las vacunas mRNA-LNP en seres humanos y cuánto recubrimiento allí pudo estar con las firmas inflamatorias documentadas aquí para los ratones, los investigadores escriben.

“Sin embargo, será necesario lograr una equilibrio razonable entre el coadyuvante positivo y las propiedades inflamatorias negativas pues las vacunas LNP-asociadas se mueven adelante.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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