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enzima deregulamento encontrada para ser um motorista chave do câncer pulmonar comum

Uma enzima deregulamento foi mostrada por investigações interdisciplinars detalhadas para ser um motorista chave de um tipo comum de câncer pulmonar. As drogas que visam a enzima poderiam melhorar taxas do tratamento e de sobrevivência para este cancro particular.

“A carcinoma de pilha Squamous representa quase um terço de todos os câncers pulmonares nos seres humanos,” diz o biólogo estrutural Lukasz Jaremko de KAUST, que conduziu a pesquisa junto com colegas na Universidade de Stanford e no centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas, E.U. “nossas investigações comum estruturais e da dinâmica, incluindo estudos enzimáticos da actividade, análises genéticas, e resultados do modelo do rato e da pilha humana, todo o ponto à histone-lisina N-methyltransferase da enzima (NSD3) como um motorista principal do cancro,” diz.

Como parte das investigações, do estudante Vladlena Kharchenko do Ph.D., um membro do laboratório de Jaremko, espectroscopia usada da ressonância magnética nuclear para avaliar experimental a estrutura e a dinâmica de NSD3 normal e do mutante hiperativo implicado em conduzir a carcinoma de pilha squamous do pulmão.

A mutação não pareceu afectar a estrutura estática da enzima. Contudo, usando o efeito de Overhauser nuclear dinâmico, nós podíamos mostrar que a mutação hiperativo conduziu às mudanças da mobilidade na parte da enzima NSD3, permitindo o a catalisa mais facilmente a adição de duas moléculas metílicas a uma cauda do histone na cromatina. Isto desregulariza finalmente a cancro-promoção de genes em alguns formulários do câncer pulmonar.”

Lukasz Jaremko, biólogo estrutural de KAUST

Os cientistas têm estado por muito tempo cientes que muitos genes dentro de uma região específica no cromossoma 8 são potencial involvidos na formação do cancro. Um gene em particular, FGFR1, recebeu muita atenção como um motorista potencial do câncer pulmonar. Mas os ensaios clínicos que inibem a proteína codificada por este gene foram decepcionantes.

“Nossos estudos explicam as fundações moleculars da hiperactividade NSD3 enzimático, seu macabramente de danse, e confirmam unequivocally que NSD3, não o FGFR1 previamente suspeitado, é o motorista principal da carcinoma de pilha squamous do pulmão,” dizem Jaremko.

As investigações colaboradoras igualmente encontraram que NSD3 era suscetível a uma categoria de drogas anticancerosas chamadas inibidores do bromodomain. Mas os inibidores que visam especificamente NSD3 são ainda necessários, fazendo lhe um alvo proeminente para campanhas da selecção da droga.

A equipe quer melhorar sua compreensão do molecular-nível da função de NSD3 na cromatina e nas pilhas. “Nosso estudo revela que os aspectos da dinâmica molecular da investigação do cancro são complexos e fascinantes,” diz Kharchenko. “Igualmente mostra que há mais a compreender sobre a função NSD3 a nível atômico antes que nós possamos desenvolver uma terapia poderoso de NSD3-specific.”

Source:
Journal reference:

Yuan, G., et al. (2021) Elevated NSD3 histone methylation activity drives squamous cell lung cancer. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-03170-y.