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Le rôle de recouvrir d'ARN de SARS-CoV-2 dans l'évasion d'immunité

L'agent pathogène du coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) utilise avec succès les mécanismes immunisés multiples d'évasion pour réaliser l'infection dans son hôte. Une étude neuve intrigante, qui a été relâchée sur le serveur de prétirage de bioRxiv*, décrit un tel procédé, qui peut aider à développer des médicaments pour contrecarrer le virus plus effectivement.

Recouvrir d'ARN est un terme employé pour indiquer la modification enzymatique du 5' extrémité du génome viral d'ARN. C'est essentiel à la synthèse efficace des protéines virales, à la prévention de la ventilation d'ARN viral par l'hôte RNases, et à l'évasion immunisée.

Dans les coronaviruses, ce procédé met fin avec l'ensemble de la protéine nonstructural 16 (nsp16), et son stimulateur non-catalytique nsp10 sur le 5' extrémité de la boucle croissante neuve d'ARN pour exécuter la S-adenosyl-L-méthionine (SAM) - méthylation dépendante du 2' - l'OH sur le premier nucléotide (N1), pour modifier le capuchon d'ARN.

Cette opération convertit l'ARN de Cap-0 en Cap-1. Comme résultat, la réaction immunitaire innée au virus est supprimée.

L'étude actuelle emploie une méthode moléculaire de remontage pour explorer la structure du composé du hétérodimère nsp16/nsp10 avec Cap-1. Le Cap-1 comprend N1, le N2 adjacent, et un dérivé de méthylation, SAH (S-adenosyl-L-homocystéine).

Mouvement de respiration de l'enzyme

Les chercheurs ont constaté que le composé nsp16/nsp10 a montré l'extension comparée à l'enzyme liée par substrat. Considérant que la limite nsp16 au substrat Cap-0 a montré la structure canonique d'une β-feuille centrale avec deux α-helices d'un côté et trois de l'autre, dans le composé nsp16/nsp10, les commandes des vitesses variées et les rotations se produisent.

La conformation de l'enzyme liée par SAH change ainsi afin de faciliter son ` remettant à l'état initial' pour l'activité catalytique renouvelée dans la prochaine opération. Le hétérodimère montre une surface adjacente élargie, avec la relaxation accrue. C'est le résultat d'un 2' unique - événement de méthylation d'O.

Tandis que l'activité catalytique se produit, l'enzyme montre « le mouvement de respiration, » c'est-à-dire, le substrat, produit et les conditions attachées de dérivé sont juste les conditions entièrement fermées, ouvertes et en partie ouvertes de l'enzyme. Le Cap-1 est inséré dans une poche profonde entre la β-feuille centrale et les deux boucles de grille. Les ajustements de dérivé de SAH dans une cavité au côté de C-terminal des β-boucles parallèles. Ces deux diffèrent seulement dans les orientations de leurs terminus de carboxy.

Structures des composés nsp16/nsp10 de SARS-CoV-2. a, le substrat (me7GpppA, bâton bleu) et (SAM, bâton jaune) le composé nsp16 /nsp10 (bleu-vert) (orange) lié par de distributeur méthylique (identification, 6WKS d
Structures des composés nsp16/nsp10 de SARS-CoV-2. a, le substrat (me7GpppA, bâton bleu) et (SAM, bâton jaune) le composé nsp16 /nsp10 (bleu-vert) (orange) lié par de distributeur méthylique (identification, 6WKS d'APB) 8 représente une forme close. b, le produit (me7GpppAmU, bâton rouge ; dérivé SAH [bâton gris]) nsp16 lié par /nsp10 (bleu) (magenta) dans une condition ouverte. Un cercle jaune montre le ribose méthylé (2' - O-je) de la base de N1 (a). c, Le SAH (gris) bondissent nsp16 /nsp10 (gris) (rose) représente une condition partiellement ouverte ou d'enzymes de remise. d, transparent basé sur structure secondaire de nsp16 dans les conditions de substrat et liées par produit montre clairement l'extension universelle de l'enzyme sur 2' - méthylation d'O. e, vue haute proche d'A de Capuchon-gripper et poche catalytique de la structure de produit montre les résidus nsp16 (bâtons bleu-vert) agissant l'un sur l'autre avec Cap-1 (rouge). Un changement de position de l'orientation du substrat (Cap-0, bleue) de « a clôturé » previously8 déterminé par structure est montré. f, un transparent du produit (Cap-1) et les expositions liées par de structures du dérivé (SAH) changent dans l'orientation de la réduction de la boucle 2. de grille de la surface enterrée entre nsp16/nsp10 dedans entièrement et des structures partiellement ouvertes (comparées à la condition fermée liée par substrat) est montrées (g-i).

L'ion en métal joue un rôle essentiel

L'étude montre également qu'un ion bivalent en métal agit l'un sur l'autre avec les molécules d'eau pendant le 2' - l'activité d'O MTase. Les ions en métal stabilisent des substrats d'acide nucléique ainsi que catalysent des réactions enzymatiques, telles que des ions de magnésium dans le virus de dengue.

Le hétérodimère nsp16/nsp10 de wildtype grippe le magnésium avec l'affinité élevée, permettant l'interaction directe de métal-protéine. Ceci est trouvé seulement dans SARS-CoV-2, de même que son orientation dans la même poche obligatoire que Cap-1. Il grippe directement à nsp16 et au phosphate du nucléotide d'uridine deuxièmes.

Avec la dengue, réciproquement, l'ion de magnésium ne ligature pas la protéine tout en réticulant l'ARN recouvrent des groupes de phosphate.

Positionner dans la poche catalytique

Les chercheurs ont également expliqué le rôle de K46, de K170, et de N198 dans la catalyse, par leur réseau des chaînes latérales. C'est important pour réaliser bon positionner du capuchon d'ARN dans la poche catalytique. Ceci assure le détail 2' - méthylation d'O du premier nucléotide.

En évitant son mouvement ou mal positionnant pendant cette opération, ce réseau évite également le 2' accidentel - méthylation d'O de la deuxième.

Mutations dans la variante clinique

Ils ont également exploré les mutations du résidu S33 dans la boucle 1 de grille, qui était impliquée dans l'épidémie de New York City ainsi que dans d'autres manifestations précédentes de coronavirus. Les chaînes latérales de cet acide aminé peuvent nuire du magnésium grippant dans la poche catalytique, de ce fait alignant mal le premier nucléotide.

Au lieu de cela, une chaîne latérale plus courte non seulement éviterait une telle intrusion mais a pu fournir plus de contacts avec l'ion bivalent en métal, fournit un ARN plus intense grippant et facilite ainsi la réaction.

Ils ont constaté que N198 et K46 ont totalement éliminé l'activité catalytique nsp16, alors que la mutation de S33R révélait une diminution de 80% d'activité. Cependant, la mutation de S33N a augmenté l'activité de 30%.

Choc de remplacement en métal

Quand du calcium est substitué au magnésium, le wildtype nsp16 montre une perte de 20%, mais pas pour le manganèse. Avec le mutant de S33N, chacun des trois ions bivalents exécutés comparablement. Le S33R a montré à 80% moins d'activité avec du manganèse et le magnésium, relativement à l'enzyme de wildtype, mais à activité résiduelle avec du calcium.

Le métal bivalent ne semble pas jouer un rôle chimique dans le SARS-CoV-2 nsp16, mais sa place principale dans le 2' - la méthylation d'O de N1 est ordinaire. Comme résultat, un changement des concentrations cellulaires en ion en métal a pu changer le progrès de recouvrir d'ARN.

Quelles sont les implications ?

L'étude propose que les changements conformationnels de l'enzyme la régénèrent pour les ronds répétés de la catalyse. Ceux-ci comprennent l'élargissement sur la formation de produit, et se déformer vers l'intérieur de la région obligatoire de substrat lors de relâcher le produit.

Les chercheurs ont également trouvé un rôle pour les métaux bivalents avec un mode obligatoire de seule métal-protéine directe qui semble être essentiel pour le 2' - méthylation d'O de N1.

Une variante clinique des expositions de virus a modifié l'activité enzymatique, pour laquelle une explication structurelle a été aussi bien trouvée.

Les résultats de recouvrir inférieur d'ARN dû aux concentrations inférieures en métal ont pu être évasion réduite de réaction immunitaire d'hôte. Par exemple, le calcium inférieur et les niveaux bas de magnésium servent de facteurs prédictifs des morts à l'hôpital dans les patients COVID-19, et sont couramment trouvés dans COVID-19 sévère, respectivement.

Ceci pourrait être dû à l'ARN inférieur recouvrant, qui, avec les concentrations faibles des ions bivalents en métal, entraîne des réactions hyperinflammatory dans les patients un certain COVID-19.

Davantage de recherche montrera si cette hypothèse est admissible, à savoir, en explorant comment recouvrir d'ARN est lié aux niveaux du métal dans la cellule hôte et à la réaction immunitaire innée.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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