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El papel de capsular del ARN de SARS-CoV-2 en la evasión de la inmunidad

El patógeno del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2) utiliza con éxito mecanismos inmunes múltiples de la evasión para lograr la infección dentro de su ordenador principal. Un nuevo estudio intrigante, que fue liberado en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*, describe un tal proceso, que puede ayudar a desarrollar las drogas para contrarrestar el virus más efectivo.

El capsular del ARN es un término usado para denotar la modificación enzimática del 5' extremo del genoma viral del ARN. Esto es crucial a la síntesis eficiente de proteínas virales, a la prevención de la avería de ARN viral por el ordenador principal RNases, y a la evasión inmune.

En coronaviruses, este proceso termina con el montaje de la proteína nonstructural 16 (nsp16), y su estimulador no-catalítico nsp10 en el 5' extremo del nuevo cabo creciente del ARN para realizar la S-adenosyl-L-metionina (SAM) - metilación relacionada del 2' - OH en el primer nucleótido (N1), modificar el casquillo del ARN.

Este paso convierte el ARN de Cap-0 a Cap-1. Como consecuencia, la inmunorespuesta natural al virus se suprime.

El estudio actual utiliza un método molecular del repuesto para explorar la estructura del complejo del heterodimer nsp16/nsp10 con Cap-1. El Cap-1 incluye N1, el N2 adyacente, y un subproducto de la metilación, SAH (S-adenosyl-L-homocisteina).

Movimiento de respiración de la enzima

Los investigadores encontraron que el complejo nsp16/nsp10 mostró la extensión comparada a la enzima del substrato-salto. Considerando que el salto nsp16 al substrato Cap-0 mostró la estructura canónica de una β-hoja central con dos α-hélices en un lado y tres en el otro, en el complejo nsp16/nsp10, los diversos movimientos y rotaciones ocurren.

La conformación de la enzima del SAH-salto cambia así para facilitar su ` que reajusta' para la actividad catalítica renovada en el paso siguiente. El heterodimer muestra un interfaz ensanchado, con la relajación creciente. Éste es el resultado de un único 2' - acción de la metilación de O.

Mientras que está ocurriendo la actividad catalítica, la enzima muestra de “movimiento respiración,” es decir, el substrato, producto y los estados encuadernados del subproducto son apenas los estados completo cerrados, abiertos y en parte abiertos de la enzima. El Cap-1 se ajusta en una cavidad profunda entre la β-hoja central y los dos rizos de la entrada. Los ajustes del subproducto de SAH en una cavidad en el lado de la C-terminal de los β-cabos paralelos. Estos dos difieren solamente en las orientaciones de sus términos del carboxy.

Estructuras de los complejos nsp16/nsp10 de SARS-CoV-2. a, el substrato (me7GpppA, bastón azul) y el donante metílico (SAM, bastón amarillo) - /nsp10 (color cianita) el complejo (anaranjado) encuadernado nsp16 (identificación, 6WKS del PDB) 8 representa una forma cerrada. b, el producto (me7GpppAmU, bastón rojo; subproducto SAH [bastón gris]) - nsp16 encuadernado /nsp10 (azul) (magenta) en un estado abierto. Un círculo amarillo muestra la ribosa desnaturalizada (2
Estructuras de los complejos nsp16/nsp10 de SARS-CoV-2. a, el substrato (me7GpppA, bastón azul) y el donante metílico (SAM, bastón amarillo) - /nsp10 (color cianita) el complejo (anaranjado) encuadernado nsp16 (identificación, 6WKS del PDB) 8 representa una forma cerrada. b, el producto (me7GpppAmU, bastón rojo; subproducto SAH [bastón gris]) - nsp16 encuadernado /nsp10 (azul) (magenta) en un estado abierto. Un círculo amarillo muestra la ribosa desnaturalizada (2' - O-yo) de la base de N1 (a). c, El SAH (gris) limita nsp16 /nsp10 (gris) (festonear) representa un estado parcialmente abierto o enzima de la restauración. d, el papel estructura-basado secundario de nsp16 en substrato y el producto-salto declara muestra sin obstrucción la extensión universal de la enzima sobre 2' - metilación de O. e, la opinión alta cercana de A de Casquillo-atar y la cavidad catalítica de la estructura de producto muestra los residuos nsp16 (bastones color cianita) que obran recíprocamente con Cap-1 (rojo). Un cambio posicional en la orientación del substrato (Cap-0, azul) del “cerró” previously8 determinado estructura se muestra. f, un papel del producto (Cap-1) y el subproducto (SAH) - demostraciones encuadernadas de las estructuras cambian en la orientación de la reducción del rizo 2. de la entrada en superficie soterrada entre nsp16/nsp10 hacia adentro completo y las estructuras parcialmente abiertas (comparadas al estado cerrado del substrato-salto) se muestran (soldado enrollado en el ejército).

El ión del metal desempeña un papel crucial

El estudio también muestra que un ión bivalente del metal obra recíprocamente con las moléculas de agua durante 2' - actividad de O MTase. Los iones del metal estabilizan los substratos del ácido nucléico así como catalizan reacciones enzimáticas, tales como iones del magnesio en el virus de dengue.

El heterodimer nsp16/nsp10 del wildtype ata el magnesio con alta afinidad, permitiendo la acción recíproca directa de la metal-proteína. Esto se encuentra solamente en SARS-CoV-2, al igual que su orientación en la misma cavidad obligatoria que Cap-1. Ata directamente a nsp16 y al fosfato del nucleótido de la uridina segunda.

Con dengue, inversamente, el ión del magnesio no liga la proteína mientras que reticula los grupos del fosfato del casquillo del ARN.

Colocación dentro de la cavidad catalítica

Los investigadores también demostraron el papel de K46, de K170, y de N198 en catálisis, a través de su red de cadenas laterales. Esto es importante lograr la colocación correcta del casquillo del ARN dentro de la cavidad catalítica. Esto asegura el específico 2' - metilación de O del primer nucleótido.

Previniendo su movimiento o mal que coloca durante este paso, esta red también previene el 2' inadvertido - metilación de O del segunda.

Mutaciones en variante clínica

También exploraron las mutaciones del residuo S33 en el rizo 1 de la entrada, que estuvo implicado en la epidemia de New York City así como en otros brotes anteriores del coronavirus. Las cadenas laterales de este aminoácido pueden interferir con el magnesio que ata en la cavidad catalítica, así alineando el primer nucleótido mal.

En lugar, una cadena lateral más corta no sólo evitaría tal intrusión pero podía rendir más contactos con el ión bivalente del metal, ofrece un atascamiento más fuerte del ARN y facilita así la reacción.

Encontraron que N198 y K46 limpiaron totalmente fuera la actividad catalítica nsp16, mientras que la mutación de S33R mostró una reducción del 80% en actividad. Sin embargo, la mutación de S33N aumentó la actividad en el 30%.

Impacto de la substitución del metal

Cuando el calcio se substituye para el magnesio, el wildtype nsp16 muestra una baja del 20%, pero no para el manganeso. Con el mutante de S33N, los tres iones bivalentes realizados comparable. El S33R mostró el 80% menos actividad con el manganeso y el magnesio, en relación con la enzima del wildtype, pero a actividad residual con calcio.

El metal bivalente no aparece jugar un papel químico en el SARS-CoV-2 nsp16, sino su lugar dominante en el 2' - la metilación de O de N1 es llana. Como consecuencia, un cambio en las concentraciones celulares del ión del metal podía cambiar el progreso de capsular del ARN.

¿Cuáles son las implicaciones?

El estudio sugiere que los cambios conformacionales en la enzima la repasen para los cartuchos relanzados de la catálisis. Éstos incluyen ensanchar en la formación del producto, y torcerse interno de la región obligatoria del substrato sobre liberar el producto.

Los investigadores también encontraron un papel de metales bivalentes con una manera obligatoria de la metal-proteína directa única que aparece ser esencial para el 2' - metilación de O de N1.

Una variante clínica de las demostraciones del virus alteró la actividad enzimática, para la cual una explicación estructural fue encontrada también.

El resultado de capsular inferior del ARN debido a las concentraciones inferiores del metal podía ser evasión reducida de la inmunorespuesta del ordenador principal. Por ejemplo, el calcio inferior y los niveles inferiores del magnesio sirven como calculadores de las muertes del en-hospital en los pacientes COVID-19, y se encuentran común en COVID-19 severo, respectivamente.

Esto podría ser debido al ARN inferior que capsulaba, que, junto con los niveles bajos de iones bivalentes del metal, causa reacciones hyperinflammatory en los pacientes algún COVID-19.

La investigación adicional mostrará si esta hipótesis es válida, a saber, explorando cómo el capsular del ARN se relaciona con los niveles de metal en la célula huesped y con la inmunorespuesta natural.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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