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L'élément nouvel de protéine évite COVID-19 mortel chez les souris

Les chercheurs aux Etats-Unis ont développé une protéine nouvelle qui a évité la maladie mortelle parmi des souris infectées avec le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère - l'agent qui entraîne la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus.

L'équipe a conçu une version soluble, courte, et dimère du récepteur indigène de cellule hôte qui est lié par une structure extérieure sur la pointe SARS-CoV-2 appelée pendant l'étape initiale du procédé d'infection.

L'équipe - de l'École de Médecine de Feinberg à Chicago, à l'Université de Chicago, et à l'Université Northwestern dans Evanston - soupçonnée qu'un soluble, version tronquée de ce récepteur lié par membrane - l'enzyme de conversion de l'angiotensine appelée 2 (ACE2) - serve de leurre au grippement de la pointe SARS-CoV-2 et neutralise potentiellement l'infection.

Maintenant, Daniel Batlle et les collègues enregistrent que quand la protéine du roman ACE2 a été administrée dans un modèle de souris rendu susceptible de l'infection SARS-CoV-2 mortelle, les animaux ont seulement développé la maladie de léger à modéré pendant quelques jours. La pathologie de poumon s'était sensiblement améliorée chez ces souris par le jour 6.

Les animaux non traités servant de groupe témoin, d'autre part, sont devenus sévèrement mauvais et ont dû être sacrifiés par le jour 6 ou 7.

« Ici nous enregistrons que la gestion d'une protéine nouvelle du soluble ACE2 à ces souris a évité le pouvoir de destruction observé chez les animaux non traités totalement et a eu comme conséquence une maladie douce avec les dégâts de poumon réversibles, » dit Batlle et l'équipe.

« À notre connaissance, c'est la première fois qu'une protéine qui utilise vraisemblablement le mécanisme de leurre pour neutraliser un virus est entièrement efficace in vivo, » eux ajoutent.

Une version de prétirage du rapport de recherche est procurable sur le serveur de bioRxiv*, alors que l'article subit l'inspection professionnelle.

Étudie in vivo de la neutralisation virale par ACE2 avaient manqué

Le virus SARS-CoV-2 emploie ACE2 intégral et lié par membrane comme entrée virale précédente de récepteur initial de cellule hôte.

Depuis qu'ACE2 a été recensé comme récepteur pour SARS-CoV-1 dès 2003, les expériences in vitro ont prouvé que le soluble indigène ACE2 peut neutraliser la protéine virale de pointe.

« En accord avec ce concept tôt en 2020, nous avons présumé que le soluble ACE2, en agissant en tant que leurre, pourrait être employé comme approche thérapeutique potentielle pour l'infection SARS-CoV-2, » écrit Batlle et collègues.

« Là ont été des études in vitro récentes vérifiant des leurres pour SARS-CoV-2, » dit l'équipe. « In vivo les études, cependant, dans des modèles animaux adaptés, à notre connaissance, manquent. »

Batlle et collègues ont précédemment conçu les variantes ACE2 solubles qui sont plus courtes que le soluble indigène ACE2 et pour cette raison plus adapté pour traiter la maladie rénale, puisqu'elles sont favorables à la filtration glomérulaire.

Une variante ACE2 courte comportant 618 acides aminés (ACE2 1-618) a montré l'activité enzymatique élevée. Quand l'équipe a protégé par fusible cette variante avec un petit (5-kD) domaine albumine-grippant (ABD), la durée de la protéine de l'action in vivo a été étendue à environ 3 jours, de comparé avec environ 8 heures pour ACE2 nu 1-618.

Augmentation de l'affinité obligatoire de la protéine

L'équipe récent rapportée qu'ACE2 1-618-ABD pourrait neutraliser le pouvoir infectant SARS-CoV-2 dans les organoids humains de rein. Cependant, l'élément de protéine est un monomère et l'équipe a soupçonné que des trimères viraux de pointe pourraient davantage être adaptés à gripper les formes dimères d'ACE2.

Pour accomplir la dimérisation, l'ACE2 protégé par fusible par équipe 1-618-ABD avec une région charnière charnière a nommé le DDC.

Dans une analyse d'affinité obligatoire, l'élément donnant droit d'ACE2 1-618-DDC-ABD a montré une affinité plus grande de presque 30 fois pour le domaine récepteur-grippant (RBD) de SARS-CoV-2 que l'ACE2 monomérique 1-618-ABD.

Ensuite, l'équipe a employé un modèle transgénique de souris rendu susceptible de l'infection SARS-CoV-2 mortelle pour évaluer la valeur préventive et thérapeutique préclinique de la protéine nouvelle dans COVID-19.

Le taux de mortalité parmi ces souris humaines d'ACE2-expressing (souris k18-hACE2) est essentiellement 100% une fois qu'ils sont infectés avec une dose virale élevée de SARS-CoV-2.

Quels étaient les résultats ?

Les souris SARS-CoV-2 infectées qui ont été traitées avec ACE2 1-618-DDC-ABD ont développé la maladie de léger à modéré pour les jours premiers.

Cependant, par le jour 6, l'histopathologie de poumon s'était améliorée et les titres viraux étaient nettement réduits chez ces animaux.  

« Dans ce modèle, l'efficacité d'une protéine soluble nouvelle de l'être humain ACE2 a été expliquée en ramenant la mortalité de 100% à 0% dans mâle et les animaux femelles à l'inoculation goujon-virale du jour 6, » dit Batlle et collègues.

D'autre part, les animaux témoins non traités ont développé la maladie grave et ont dû être sacrifiés par le jour 6 ou l'histologie de 7. poumons a indiqué l'hémorragie alvéolaire considérable et mononucléaire et neutrophile infiltre.

Mécanisme postulé d
Mécanisme postulé d'action d'ACE2 1-618-DDC-ABD. ACE2 administré 1-618-DDC-ABD (demi-cercles rouges) grippe à SARS-CoV-2 agissant en tant qu'un leurre pour éviter le grippement de SARS-CoV-2 aux récepteurs ACE2 intégraux attachés de membrane (bleus). Ceci évite l'intériorisation du composé ACE2-SARS-CoV-2 activé par TMPRSS2 (vert). Modifié de Davidson et autres, hypertension 2020 (10). Produit avec biorender.com.

Les approches assimilées peuvent aider à combattre des manifestations présentes et futures de coronavirus

Les chercheurs disent que les découvertes expliquent pour la première fois l'efficacité complète d'une protéine du soluble ACE2 pour la prévention et la demande de règlement de la maladie de SARS-CoV-2-induced dans un modèle animal préclinique.

Les « stratégies utilisant la même approche sont tout à fait pour être efficaces dans la prévention et la demande de règlement de COVID-19 et devenir un complément essentiel pour combattre les manifestations universelles et futures actuelles d'autres coronaviruses qui emploient ACE2 en tant que son récepteur principal, » conclut l'équipe.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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