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La costruzione novella della proteina impedisce COVID-19 letale in mouse

I ricercatori negli Stati Uniti hanno sviluppato una proteina novella che ha impedito la malattia letale fra i mouse infettati con il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo - l'agente che causa la malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus.

Il gruppo ha costruito una versione solubile, breve e dimera del recettore cellulare indigeno ospite che è limitato da una struttura di superficie sulla punta chiamata SARS-CoV-2 durante la fase iniziale del trattamento di infezione.

Il gruppo - dalla scuola di medicina di Feinberg in Chicago, nell'università di Chicago ed in Northwestern University in Evanston - sospettato che una sostanza solubile, versione tronca di questo a ricevitore diretto a membrana - enzima di conversione dell'angiotensina chiamato 2 (ACE2) - servirebbe da esca per l'associazione della punta SARS-CoV-2 e potenzialmente neutralizzerebbe l'infezione.

Ora, Daniel Batlle ed i colleghi riferiscono che quando la proteina del romanzo ACE2 è stata amministrata in un modello del mouse reso suscettibile dell'infezione letale SARS-CoV-2, gli animali hanno sviluppato soltanto la malattia del delicato--moderato per alcuni giorni. La patologia del polmone era migliorato significativamente in questi mouse di giorno 6.

Gli animali non trattati che serviscono da gruppo di controllo, d'altra parte, sono diventato severamente malati ed hanno dovuto essere sacrificati di giorno 6 o 7.

“Qui riferiamo che l'amministrazione di una proteina novella della sostanza solubile ACE2 a questi mouse ha impedito la mortalità osservata in animali non trattati complessivamente ed ha provocato un'indisposizione con danno ai polmoni reversibile,„ diciamo Batlle ed il gruppo.

“A nostra conoscenza, questo è la prima volta che una proteina che presumibilmente usa il meccanismo dell'esca per neutralizzare un virus è completamente efficace in vivo,„ essi aggiunge.

Una versione della pubblicazione preliminare della pubblicazione è disponibile sul " server " del bioRxiv*, mentre l'articolo subisce la revisione tra pari.

In vivo studia di neutralizzazione virale da ACE2 stanno mancando di

Il virus SARS-CoV-2 usa a ACE2 integrale e diretto a membrana come il recettore cellulare iniziale ospite che precede l'entrata virale.

Da quando ACE2 è stato identificato come il ricevitore per SARS-CoV-1 fin da 2003, gli esperimenti in vitro hanno indicato che la sostanza solubile indigena ACE2 può neutralizzare la proteina virale della punta.

“In accordo con questo concetto presto nel 2020, abbiamo supposto che ACE2 solubile, fungendo da esca, potrebbe essere usato come approccio terapeutico potenziale per l'infezione SARS-CoV-2,„ scriviamo Batlle ed i colleghi.

“Ha stato studi in vitro recenti che collaudano le esche a SARS-CoV-2,„ dice il gruppo. “In vivo gli studi, tuttavia, nei modelli animali adatti, a nostra conoscenza, stanno mancando di.„

Batlle ed i colleghi precedentemente hanno costruito le varianti solubili ACE2 che sono più brevi della sostanza solubile indigena ACE2 e quindi più adatto a trattare la malattia renale, poiché sono favorevoli a filtrazione glomerulare.

Una breve variante ACE2 che comprende 618 amminoacidi (ACE2 1-618) ha esibito l'alta attività enzimatica. Quando il gruppo ha fuso questa variante con un piccolo dominio dell'albumina-associazione (5-kD) (ABD), la durata della proteina di atto in vivo è stata estendere agli intorno 3 giorni, rispetto ad intorno 8 ore per ACE2 nudo 1-618.

Aumento dell'affinità obbligatoria della proteina

Il gruppo recentemente ha riferito che ACE2 1-618-ABD potrebbe neutralizzare l'infettività SARS-CoV-2 nei organoids umani del rene. Tuttavia, la costruzione della proteina è un monomero ed il gruppo ha sospettato che i trimeri virali della punta potrebbero di più essere adatti a legare i moduli dimeri di ACE2.

Per compire la dimerizzazione, il ACE2 fuso gruppo 1-618-ABD con una regione del tipo di cerniera ha definito DDC.

In un'analisi di affinità obbligatoria, la costruzione risultante di ACE2 1-618-DDC-ABD ha esibito una maggior affinità di quasi 30 volte per il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) di SARS-CoV-2 che il ACE2 monomerico 1-618-ABD.

Dopo, il gruppo ha usato un modello transgenico del mouse reso suscettibile dell'infezione letale SARS-CoV-2 per valutare il valore preventivo e terapeutico preclinico della proteina novella in COVID-19.

Il tasso di mortalità fra questi mouse umani di ACE2-expressing (mouse k18-hACE2) è essenzialmente 100% una volta che sono infettati con un'alta dose virale di SARS-CoV-2.

Che cosa erano i risultati?

Il SARS-CoV-2 ha infettato i mouse che sono stati trattati con la malattia del delicato--moderato sviluppata 1-618-DDC-ABD ACE2 per i giorni primissimi.

Tuttavia, di giorno 6, l'istopatologia del polmone erano migliorato ed i titoli virali contrassegnato sono stati diminuiti in questi animali.  

“In questo modello, l'efficacia di una proteina solubile novella dell'essere umano ACE2 è stata dimostrata riducendo la mortalità a partire da 100% a 0% sia in maschio che animali femminili all'inoculazione postvirale di giorno 6,„ dice Batlle ed i colleghi.

D'altra parte, gli animali di controllo non trattati hanno sviluppato la malattia severa ed hanno dovuto essere sacrificati di giorno 6 o l'istologia di 7. polmoni ha rivelato l'estesa emorragia alveolare e mononucleare e neutrofilo si infiltra in.

Meccanismo postulato di atto di ACE2 1-618-DDC-ABD. ACE2 amministrato 1-618-DDC-ABD (semicerchi rossi) lega a SARS-CoV-2 che funge da un
Meccanismo postulato di atto di ACE2 1-618-DDC-ABD. ACE2 amministrato 1-618-DDC-ABD (semicerchi rossi) lega a SARS-CoV-2 che funge da un'esca per impedire l'associazione di SARS-CoV-2 ai ricevitori integrali rilegati ACE2 della membrana (blu). Ciò impedisce l'interiorizzazione del complesso ACE2-SARS-CoV-2 attivato da TMPRSS2 (verde). Modificato da Davidson ed altri, ipertensione 2020 (10). Creato con biorender.com.

I simili approcci possono contribuire a combattere gli scoppi presenti e futuri di coronavirus

I ricercatori dicono che i risultati dimostrano per la prima volta l'efficacia completa di una proteina solubile ACE2 per la prevenzione ed il trattamento della malattia di SARS-CoV-2-induced in un modello animale preclinico.

“Le strategie facendo uso dello stesso approccio sono abbastanza probabili essere efficaci nella prevenzione ed il trattamento di COVID-19 e trasformarsi in in un complemento essenziale per combattere gli scoppi pandemici e futuri attuali di altri coronaviruses che usano ACE2 come suo ricevitore principale,„ conclude il gruppo.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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