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A construção nova da proteína impede COVID-19 letal nos ratos

Os pesquisadores nos Estados Unidos desenvolveram uma proteína nova que impedisse a doença letal entre os ratos contaminados com coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - o agente que causa a doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

A equipe projectou uma versão solúvel, curto, e dimeric do receptor nativo da pilha de anfitrião que é limitado por uma estrutura de superfície no ponto chamado SARS-CoV-2 durante a fase inicial do processo da infecção.

A equipe - da Faculdade de Medicina de Feinberg em Chicago, na Universidade de Chicago, e na Universidade Northwestern em Evanston - suspeitada que um solúvel, versão truncada deste receptor do membrana-limite - chamado angiotensin-convertendo a enzima 2 (ACE2) - serviria como um chamariz para o emperramento do ponto SARS-CoV-2 e neutralizaria potencial a infecção.

Agora, Daniel Batlle e os colegas relatam que quando a proteína da novela ACE2 foi administrada em um modelo do rato tornado suscetível à infecção SARS-CoV-2 letal, os animais desenvolveram somente a doença do suave-à-moderado por alguns dias. A patologia do pulmão tinha melhorado significativamente nestes ratos no dia 6.

Os animais não tratados que servem como um grupo de controle, por outro lado, se tornaram severamente doentes e se tiveram que ser sacrificados no dia 6 ou 7.

“Aqui nós relatamos que a administração de uma proteína nova do solúvel ACE2 a estes ratos impediu a mortalidade observada em animais não tratados completamente e conduziu a uma doença suave com dano de pulmão reversível,” dizemos Batlle e a equipe.

“Ao nosso conhecimento, isto é a primeira vez que uma proteína que use presumivelmente o mecanismo do chamariz para neutralizar um vírus é inteiramente eficaz in vivo,” eles adiciona.

Uma versão da pré-impressão do artigo de investigação está disponível no server do bioRxiv*, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

Estuda in vivo da neutralização viral por ACE2 têm faltado

O vírus SARS-CoV-2 usa completo, membrana-limite ACE2 como a entrada viral precedente do receptor inicial da pilha de anfitrião.

Desde que ACE2 foi identificado como o receptor para SARS-CoV-1 desde 2003, in vitro as experiências mostraram que o solúvel nativo ACE2 pode neutralizar a proteína viral do ponto.

“De acordo com este conceito cedo em 2020, nós supor que ACE2 solúvel, actuando como um chamariz, poderia ser usado como uma aproximação terapêutica potencial para a infecção SARS-CoV-2,” escrevemos Batlle e colegas.

“Tem estado in vitro uns estudos recentes que testam chamarizes para SARS-CoV-2,” diz a equipe. “In vivo os estudos, contudo, em modelos animais apropriados, ao nosso conhecimento, estão faltando.”

Batlle e os colegas têm projectado previamente as variações ACE2 solúveis que são mais curtos do que o solúvel nativo ACE2 e conseqüentemente mais apropriado para tratar a doença renal, desde que são favoráveis à filtragem glomerular.

Uma variação ACE2 curto que compreende 618 ácidos aminados (ACE2 1-618) exibiu a actividade enzimático alta. Quando a equipe fundiu esta variação com (5-kD) um domínio albumina-obrigatório pequeno (ABD), a duração da proteína da acção foi estendida in vivo a ao redor 3 dias, comparados com as ao redor 8 horas para ACE2 despido 1-618.

Aumentando a afinidade obrigatória da proteína

A equipe relatou recentemente que ACE2 1-618-ABD poderia neutralizar a infectividade SARS-CoV-2 em organoids humanos do rim. Contudo, a construção da proteína é um monómero e a equipe suspeitou que os trimers virais do ponto puderam mais ser seridos a ligar formulários dimeric de ACE2.

Para realizar o dimerization, o ACE2 fundido equipe 1-618-ABD com o a dobradiça-como a região denominou DDC.

Em um ensaio da afinidade obrigatória, a construção resultante de ACE2 1-618-DDC-ABD exibiu uma afinidade maior de quase 30 dobras para o domínio receptor-obrigatório (RBD) de SARS-CoV-2 do que o ACE2 monomeric 1-618-ABD.

Em seguida, a equipe usou um modelo transgénico do rato tornado suscetível à infecção SARS-CoV-2 letal para avaliar o valor preventivo e terapêutico pré-clínico da proteína nova em COVID-19.

A taxa de mortalidade entre estes ratos humanos de ACE2-expressing (ratos k18-hACE2) é essencialmente 100% uma vez que são contaminados com uma dose viral alta de SARS-CoV-2.

Que eram os resultados?

O SARS-CoV-2 contaminou os ratos que foram tratados com a doença desenvolvida 1-618-DDC-ABD do suave-à-moderado ACE2 para os dias primeiros.

Contudo, no dia 6, a histopatologia do pulmão tinha melhorado e os titers virais foram reduzidos marcada nestes animais.  

“Neste modelo, a eficácia de uma proteína solúvel nova do ser humano ACE2 foi demonstrada reduzindo a mortalidade de 100% a 0% em masculino e animais fêmeas na inoculação cargo-viral do dia 6,” diz Batlle e colegas.

Por outro lado, os animais de controle não tratados desenvolveram a doença severa e tiveram que ser sacrificados no dia 6 ou uma histologia de 7. pulmões revelou a hemorragia alveolar extensiva e mononuclear e neutrófilo infiltra.

Mecanismo postulado da acção de ACE2 1-618-DDC-ABD. ACE2 administrado 1-618-DDC-ABD (semi-círculos vermelhos) liga a SARS-CoV-2 que actua como um chamariz para impedir o emperramento de SARS-CoV-2 aos receptors ACE2 completos encadernados da membrana (azuis). Isto impede a internalização do complexo ACE2-SARS-CoV-2 ativado por TMPRSS2 (verde). Alterado de Davidson e outros, hipertensão 2020 (10). Criado com biorender.com.
Mecanismo postulado da acção de ACE2 1-618-DDC-ABD. ACE2 administrado 1-618-DDC-ABD (semi-círculos vermelhos) liga a SARS-CoV-2 que actua como um chamariz para impedir o emperramento de SARS-CoV-2 aos receptors ACE2 completos encadernados da membrana (azuis). Isto impede a internalização do complexo ACE2-SARS-CoV-2 ativado por TMPRSS2 (verde). Alterado de Davidson e outros, hipertensão 2020 (10). Criado com biorender.com.

As aproximações similares podem ajudar a combater manifestações presentes e futuras do coronavirus

Os pesquisadores dizem que os resultados demonstram pela primeira vez a eficácia completa de uma proteína ACE2 solúvel para a prevenção e o tratamento da doença de SARS-CoV-2-induced em um modelo animal pré-clínico.

As “estratégias que usam a mesma aproximação são bastante prováveis ser eficazes na prevenção e o tratamento de COVID-19 e para transformar-se um complemento essencial para combater as manifestações pandémicas e futuras actuais de outros coronaviruses que usam ACE2 como seu receptor principal,” conclui a equipe.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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