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La construcción nueva de la proteína previene COVID-19 mortífero en ratones

Los investigadores en los Estados Unidos han desarrollado una proteína nueva que previno enfermedad mortífera entre los ratones infectados con el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática - el agente que causa la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus.

Las personas dirigieron una versión soluble, corta, y dimérica del receptor nativo de la célula huesped que es limitado por una estructura superficial en pico llamado SARS-CoV-2 durante el escenario inicial del proceso de la infección.

Las personas - de la Facultad de Medicina de Feinberg en Chicago, la Universidad de Chicago, y la Universidad Northwestern en Evanston - sospechosas que una solubilidad, versión truncada de este receptor del membrana-salto - llamado angiotensina-convertir la enzima 2 (ACE2) - serviría como señuelo para el atascamiento del pico SARS-CoV-2 y potencialmente neutralizaría la infección.

Ahora, Daniel Batlle y los colegas denuncian que cuando la proteína de la novela ACE2 fue administrada en un modelo del ratón hecho susceptible a la infección mortífera SARS-CoV-2, los animales desarrollaron solamente enfermedad del suave-a-moderado por unos días. La patología del pulmón había perfeccionado importante en estos ratones por el día 6.

Los animales no tratados que servían como grupo de mando, por otra parte, llegaron a estar seriamente enfermos y tuvieron que ser sacrificados por el día 6 o 7.

“Aquí denunciamos que la administración de una proteína nueva de la solubilidad ACE2 a estos ratones previno la mortalidad observada en animales no tratados en conjunto y dio lugar a una enfermedad suave con daño de pulmón reversible,” decimos Batlle y a las personas.

“A nuestro conocimiento, el están que una proteína que utiliza probablemente el mecanismo del señuelo para neutralizar un virus es completo efectiva in vivo,” agregan la primera vez.

Una versión de la prueba preliminar del trabajo de investigación está disponible en el servidor del bioRxiv*, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

In vivo estudia de la neutralización viral por ACE2 han estado faltando

El virus SARS-CoV-2 utiliza integral, membrana-salto ACE2 como el asiento viral precedente del receptor inicial de la célula huesped.

Desde que ACE2 fue determinado como el receptor para SARS-CoV-1 desde 2003, los experimentos ines vitro han mostrado que la solubilidad nativa ACE2 puede neutralizar la proteína viral del pico.

“De acuerdo con este concepto temprano en 2020, presumimos que ACE2 soluble, actuando como señuelo, se podría utilizar como aproximación terapéutica potencial para la infección SARS-CoV-2,” escribimos Batlle y a colegas.

“Tienen sido estudios ines vitro recientes que prueban los señuelos para SARS-CoV-2,” dice a las personas. “In vivo los estudios, sin embargo, en modelos animales convenientes, a nuestro conocimiento, están faltando.”

Batlle y los colegas han dirigido previamente las variantes solubles ACE2 que son más cortas que la solubilidad nativa ACE2 y por lo tanto más conveniente para tratar enfermedad de riñón, puesto que son favorables a la filtración glomerular.

Una variante corta ACE2 que comprendía 618 aminoácidos (ACE2 1-618) exhibió alta actividad enzimática. Cuando las personas fundieron esta variante con un pequeño (5-kD) dominio albúmina-obligatorio (ABD), la duración de la proteína de la acción in vivo fue prolongada a alrededor 3 días, comparados con alrededor 8 horas para ACE2 descubierto 1-618.

Aumento de la afinidad obligatoria de la proteína

Las personas denunciaron recientemente que ACE2 1-618-ABD podría neutralizar la contagiosidad SARS-CoV-2 en organoids humanos del riñón. Sin embargo, la construcción de la proteína es un monómero y las personas sospecharon que los trímeros virales del pico se pudieron adaptar más a atar formas diméricas de ACE2.

Para lograr la dimerización, el ACE2 fundido las personas 1-618-ABD con a charnela-como la región llamó DDC.

En un análisis de la afinidad obligatoria, la construcción resultante de ACE2 1-618-DDC-ABD exhibió una mayor afinidad de casi 30 dobleces para el dominio receptor-obligatorio (RBD) de SARS-CoV-2 que el ACE2 monomérico 1-618-ABD.

Después, las personas utilizaron un modelo transgénico del ratón hecho susceptible a la infección mortífera SARS-CoV-2 para evaluar el valor preventivo y terapéutico preclínico de la proteína nueva en COVID-19.

La tasa de mortalidad entre estos ratones humanos de ACE2-expressing (ratones k18-hACE2) es esencialmente el 100% una vez que se infectan con una alta dosis viral de SARS-CoV-2.

¿Cuáles eran los resultados?

El SARS-CoV-2 infectó los ratones que fueron tratados con la enfermedad desarrollada 1-618-DDC-ABD del suave-a-moderado ACE2 para los primeros días.

Sin embargo, por el día 6, la histopatología del pulmón había perfeccionado y los títulos virales fueron reducidos marcado en estos animales.  

“En este modelo, la eficacia de una proteína soluble nueva del ser humano ACE2 fue demostrada reduciendo mortalidad a partir de 100% hasta el 0% en masculino y los animales femeninos en la inoculación posvírica del día 6,” dice Batlle y a colegas.

Por otra parte, los animales de mando no tratados desarrollaron enfermedad severa y tuvieron que ser sacrificados por el día 6 o la histología de 7. pulmones reveló hemorragia alveolar extensa y mononuclear y neutrófilo infiltra.

Mecanismo postulado de la acción de ACE2 1-618-DDC-ABD. ACE2 administrado 1-618-DDC-ABD (semicírculos rojos) ata a SARS-CoV-2 que actúa como un señuelo para prevenir el atascamiento de SARS-CoV-2 a los receptores integrales encuadernados ACE2 de la membrana (azules). Esto previene la internalización del complejo ACE2-SARS-CoV-2 activado por TMPRSS2 (verde). Modificado de Davidson y otros, hipertensión 2020 (10). Creado con biorender.com.
Mecanismo postulado de la acción de ACE2 1-618-DDC-ABD. ACE2 administrado 1-618-DDC-ABD (semicírculos rojos) ata a SARS-CoV-2 que actúa como un señuelo para prevenir el atascamiento de SARS-CoV-2 a los receptores integrales encuadernados ACE2 de la membrana (azules). Esto previene la internalización del complejo ACE2-SARS-CoV-2 activado por TMPRSS2 (verde). Modificado de Davidson y otros, hipertensión 2020 (10). Creado con biorender.com.

Las aproximaciones similares pueden ayudar a combate brotes presentes y futuros del coronavirus

Los investigadores dicen que las conclusión demuestran por primera vez la eficacia completa de una proteína soluble ACE2 para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de SARS-CoV-2-induced en un modelo animal preclínico.

Las “estrategias usando la misma aproximación son muy probables ser efectivas en la prevención y el tratamiento de COVID-19 y convertirse en un complemento esencial para combate los actuales brotes pandémicos y futuros de otros coronaviruses que utilicen ACE2 como su receptor principal,” concluye a las personas.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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