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Le long ARN noncoding joue un rôle indispensable dans la réaction immunitaire de mobilisation après greffe d'organe

Le long ARN noncoding dont le fonctionnement était précédemment inconnu s'avère jouer un rôle indispensable en mobilisant la réaction immunitaire suivant une greffe de moelle osseuse ou une greffe solide d'organe.

Cette molécule d'ARN, cataloguée dans les bases de données scientifiques simplement comme Linc00402, des aides activent les défenseurs immunisés connus sous le nom de cellules de T en réponse à la présence des cellules humaines étrangères, selon une étude neuve par des chercheurs au centre de lutte contre le cancer de Rogel d'Université du Michigan et au médicament du Michigan.

L'enquête, qui a compris des échantillons provenant de plus de 50 patients qui ont subi une moelle osseuse ou une transplantation cardiaque, propose qu'empêchant l'ARN thérapeutiquement pourrait améliorer des résultats pour des receveurs. Leurs découvertes apparaissent en médicament de translation de la Science.

Étudiez l'auteur important Daniel Peltier, M.D., Ph.D., êtes un médecin pédiatrique de greffe de moelle osseuse à l'UM.

Nous voyons beaucoup de maladie du greffon contre le hôte -- ou GVHD -- ce qui est une complication potentiellement fatale qui peut se produire après greffe quand les cellules de T dans le sang du donneur voient les cellules du receveur comme envahisseurs et attaquez-les. Malheureusement, les médicaments que nous employons pour éviter GVHD suppriment le système immunitaire et peuvent soulever le risque d'une rechute ou d'une infection de cancer, et ils ont également d'autres effets secondaires. »

Daniel Peltier, médecin pédiatrique de greffe de moelle osseuse, UM

En prenant une plongée en eau profonde dans la biologie, Peltier et ses collègues ont espéré trouver une voie de viser juste les composantes problématiques du système immunitaire qui entraînent GVHD.

Une raison de regarder ce type particulier de molécule d'ARN est qu'ils tendent à être exprimés seulement par un numéro limité des tissus en numéro limité des contextes, explique le Pavan supérieur d'auteur d'étude Reddy, M.D., directeur adjoint du centre de lutte contre le cancer de Rogel et responsable de division d'hématologie/d'oncologie au médicament du Michigan.

« Ainsi, à la différence de beaucoup de RNAs, qui sont exprimées en toutes sortes de cellules par toutes sortes de choses vivantes, longue offre noncoding de RNAs la possibilité que nous pourrions pouvoir les viser d'une voie relativement seule et spécifique à la maladie, » il dit.

Signification : Si les médecins peuvent trouver une voie à zéro-dans et se mettre en court-circuit juste la tendance des cellules de T de devenir agressifs en réponse à la greffe, ils peuvent ne pas devoir supprimer le système immunitaire du patient d'une manière dont plus générale les laisse sensibles aux infections ou une recroissance de leur cancer.

Les chercheurs sont pleins d'espoir les découvertes pourraient également être employés pour aider à prévoir quels patients sont le plus susceptibles de développer GVHD.

Conclusion de Linc00402

Des anciens travaux très petits ont été effectués pour examiner le rôle de noncoding RNAs en cellules de T humaines, particulièrement dans des contextes cliniquement appropriés, Reddy dit.

« Notre greffe de moelle osseuse d'études de laboratoire, qui est un procédé assisté à cellule T, » il dit. « Connaissant plus au sujet de la façon dont le travail de cellules de T nous aidera à effectuer des greffes de moelle osseuse, ou toute immunothérapie, plus efficace. »

Le projet de recherche a commencé par une base de données des prises de sang d'une gamme des patients qui avaient subi une greffe de moelle osseuse au médicament du Michigan. Quelques patients avaient attentivement apparié des donneurs, alors que d'autres avaient quels médecins appellent les donneurs mauvais.

« L'idée même était : Si vous prenez une cellule T d'une individuelle et la mettez dans une personne différente, ce qui arrive à son profil d'ARN ? » Reddy dit.

Puis, utilisant l'ARN ordonnançant, l'équipe de recherche a recherché des configurations en travers des patients de greffe de moelle osseuse. Leurs découvertes ont été validées dans deux autres cohortes des patients employant différentes méthodologies.

« Nous avons voulu nous assurer que ce que nous voyions n'était pas simplement possibilité ou des corps étrangers d'une approche, » Reddy dit. « Et c'est comment nous avons trouvé ce l'ARN particulier, Linc00402. C'est celui qui est resté cohérent par les cohortes variées que nous avons examinées et les voies variées nous avons regardé des choses. »

Les chercheurs de greffe de moelle osseuse ont également collaboré avec le laboratoire du co-auteur Daniel Goldstein, M.D., directeur de la biologie du Michigan du programme vieillissant cardiovasculaire, pour voir si les résultats jugeaient vrai pour des patients de transplantation cardiaque. Et elle s'avère les a fait.

« De sorte que nous ait réellement dit que ces long RNAs noncoding sont seul aux cellules de T qui répondent au foreignness, dans le cadre de la greffe de moelle osseuse et de la greffe solide d'organe, » Reddy dit. « C'est avec précision le genre de collaboration croix-disciplinaire qui peut seulement se produire dans une place comme l'UM. »

Sondage des mystères de Linc00402

Puisque Linc00402 obtient incorrect activé en présence des cellules étrangères, les chercheurs ont également entrepris des expériences pour voir s'ils voyaient la même réaction en présence d'un autre type d'envahisseur : un viral infection. Mais ils n'ont pas vu des niveaux élevés de l'ARN en réponse au virus.

« Ceci propose fortement que ce dysregulation soit une modification que vous voyez seulement quand vous mettre une cellule T d'un être humain dans des des autres, » Reddy dit.

Par une suite d'expériences, les chercheurs ont creusé plus profond dans l'ARN et son comportement. Ils ont utilisé les outils génétiques comme CRISPR et gapmers pour amortir le gène qui l'effectue et des lentiviruses pour l'amplifier. Et ceci a indiqué que Linc00402 joue une fonction clé dans la capacité des cellules de T de répondre à un danger par la prolifération.

En collaboration avec le laboratoire du co-auteur Arul Chinnaiyan, M.D., Ph.D., directeur du centre du Michigan pour la pathologie de translation, ils ont constaté que dans chaque cellule, l'ARN est principalement exprimé en cytoplasme.

« Ceci nous a aboutis à présumer que le fonctionnement normal de l'ARN est aide avec la signalisation cellulaire après l'activation des cellules de T, » Peltier ajoute.

Tandis que beaucoup long RNAs noncoding sont spécifique à l'espèce ainsi que tissu-détail, Linc00402 est présent et règle les mêmes fonctionnements chez les souris. Ce petit groupe étonnant prépare le terrain pour les études de modèle animal qui pourraient accélérer le progrès de traduire ces découvertes de laboratoire vers le chevet, les chercheurs disent. (Le fait qu'il a économisé entre la substance est un autre indice à son importance, notes fonctionnelles de Peltier.)

En tant que ces petits groupes neufs au sujet de Linc00402 émergent, les chercheurs proposent également donnant à l'ARN un nom plus mémorable. Dans l'étude, ils proposent de l'appeler ReLot, pour le long ARN noncoding de réglementation des cellules de T.

Les « scientifiques ont seulement relativement récent commencé à traduire l'importance de certaines de ces parties du génome qui ne codent pas pour des protéines, » Peltier dit. « Il est réellement seulement été puisque l'ordonnancement robuste du transcriptome que nous nous sommes rendus compte que le 80-90% que nous avons pensé était « la camelote ADN » n'est réellement pas la camelote. »

Source:
Journal reference:

Peltier, D., et al. (2021) RNA-seq of human T cells after hematopoietic stem cell transplantation identifies Linc00402 as a regulator of T cell alloimmunity. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.aaz0316.