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Il RNA noncoding lungo svolge un ruolo vitale nella mobilizzazione della risposta immunitaria dopo trapianto dell'organo

Un RNA noncoding lungo di cui la funzione era precedentemente sconosciuta risulta svolgere un ruolo vitale nella mobilizzazione della risposta immunitaria che segue un trapianto del midollo osseo o un trapianto solido dell'organo.

Questa molecola del RNA, catalogata semplicemente nei database scientifici come Linc00402, guide attiva le protezioni immuni conosciute come le celle di T in risposta alla presenza di cellule umane non Xeros, secondo un nuovo studio dai ricercatori al centro del Cancro di Rogel dell'università del Michigan ed alla medicina del Michigan.

La ricerca, che ha incluso i campioni da più di 50 pazienti che hanno subito un trapianto del midollo osseo o di cuore, suggerisce che inibendo il RNA potrebbe migliorare dal punto di vista terapeutico i risultati per i destinatari del trapianto. I loro risultati compaiono nella medicina di traduzione di scienza.

Studi l'autore principale Daniel Peltier, M.D., Ph.D., è un medico pediatrico del trapianto del midollo osseo al U-M.

Vediamo molta malattia del trapianto contro l'ospite -- o GVHD -- quale è una complicazione potenzialmente interna che può accadere dopo trapianto quando le celle di T nel sangue del donatore vedono le celle del destinatario del trapianto come invasori ed attacchili. Purtroppo, le medicine che usiamo per impedire GVHD sopprimono il sistema immunitario e possono sollevare il rischio di ricaduta o di infezione del cancro ed egualmente hanno effetti secondari di altro lato.„

Daniel Peltier, medico pediatrico del trapianto del midollo osseo, U-M

Nella cattura del tuffo profondo nella biologia, Peltier ed i suoi colleghi hanno sperato di trovare un modo di ottimizzazione appena delle componenti problematiche del sistema immunitario che causano GVHD.

Una ragione per l'esame del questo tipo particolare di molecola del RNA è che tendono ad essere espressi soltanto da un numero limitato dei tessuti in numero limitato dei contesti, spiega il Pavan senior Reddy, M.D., vice direttore del centro del Cancro di Rogel e capo dell'autore di studio di divisione dell'ematologia/oncologia alla medicina del Michigan.

“Così, a differenza di molto RNAs, che sono espressi in tutti i tipi di celle da tutti i tipi di cose viventi, offerta noncoding lunga di RNAs la possibilità che potremmo potere mirare loro in un modo relativamente unico e specifico di malattia,„ dice.

Significato: Se medici possono trovare un modo a zero-in e mettere in cortocircuito appena la tendenza delle cellule di T ad ottenere aggressivi in risposta al trapianto, non possono avere bisogno di di sopprimere il sistema immunitario del paziente in un modo più generale che li lascia suscettibili dell'infezione o di una ricrescita del loro cancro.

I ricercatori sono promettenti le scoperte potrebbero anche essere usati per contribuire a predire quali pazienti sono più probabili da sviluppare GVHD.

Individuazione del Linc00402

Il lavoro precedente pochissimo è stato fatto per esaminare il ruolo di noncoding RNAs in celle di T umane, particolarmente nei contesti clinicamente pertinenti, Reddy dice.

“Il nostro trapianto del midollo osseo di ricerche di laboratorio, che è una cellula T ha mediato il trattamento,„ dice. “Conoscendo più circa come il lavoro delle cellule di T ci aiuterà a fare i trapianti del midollo osseo, o qualsiasi immunoterapia, più efficace.„

Il progetto di ricerca ha cominciato con un database dei campioni di sangue da un intervallo dei pazienti che avevano subito un trapianto del midollo osseo alla medicina del Michigan. Alcuni pazienti avevano abbinato molto attentamente i donatori, mentre altri hanno avuti che medici chiamano i donatori mal adattati.

“L'intera idea era: Se catturate una cellula T da una determinata e la mettete in una persona differente, che cosa accade al suo profilo del RNA?„ Reddy dice.

Poi, facendo uso di RNA che ordina, il gruppo di ricerca ha cercato i reticoli attraverso i pazienti di trapianto del midollo osseo. I loro risultati sono stati convalidati in altri due gruppi dei pazienti che usando le metodologie differenti.

“Abbiamo voluto assicurarci che che cosa stavamo vedendo non era appena probabilità o un artefatto di un approccio,„ Reddy diciamo. “E quello è come abbiamo trovato questo RNA particolare, Linc00402. È quello che è rimanere coerente attraverso i vari gruppi che abbiamo esaminato ed i vari modi abbiamo esaminato le cose.„

I ricercatori del trapianto del midollo osseo egualmente hanno collaborato con il laboratorio del co-author Daniel Goldstein, M.D., Direttore della biologia del Michigan del programma cardiovascolare di invecchiamento, per vedere se i risultati sostenessero per i pazienti di trapianto del cuore. E li risulta ha fatto.

“In modo che realmente ci dica che questo RNAs noncoding lungo è unico alle celle di T che stanno rispondendo a foreignness, sia nel contesto di trapianto del midollo osseo che di trapianto solido dell'organo,„ Reddy dice. “Questo è precisamente il genere di collaborazione inter-disciplinare che può accadere soltanto in un posto come il U-M.„

Sondaggio dei misteri di Linc00402

Poiché Linc00402 ottiene attivato impropriamente in presenza delle celle non Xeros, i ricercatori egualmente hanno eseguito gli esperimenti per vedere se vedessero la stessa risposta in presenza di un altro tipo di invasore: un'infezione virale. Ma non hanno veduto i livelli elevati del RNA in risposta al virus.

“Questo suggerisce forte che questo dysregulation sia un cambiamento che vedete soltanto quando voi mettere una cellula T da un essere umano in un altro,„ Reddy dice.

Con una serie di esperimenti, i ricercatori hanno scavato più profondo nel RNA e nel suo comportamento. Hanno utilizzato gli strumenti genetici come CRISPR e i gapmers per fare tacere il gene che lo fa e i lentiviruses per ampliarlo. E questo ha rivelato che Linc00402 svolge un ruolo chiave nella capacità delle cellule di T di rispondere ad una minaccia proliferando.

In collaborazione con il laboratorio del co-author Arul Chinnaiyan, M.D., il Ph.D., Direttore del centro del Michigan per patologia di traduzione, hanno trovato che all'interno di ogni cella, il RNA soprattutto è espresso nel citoplasma.

“Questo piombo noi supporre che la funzione normale del RNA fosse guida con la segnalazione cellulare dopo l'attivazione delle celle di T,„ Peltier aggiunge.

Mentre molto RNAs noncoding lungo è specifico della specie come pure tessuto-specifico, Linc00402 è presente e regolamenta le stesse funzioni in mouse. Questo dettaglio sorprendente apre la strada per gli studi di modello animali che potrebbero accelerare il progresso della traduzione delle queste scoperte del laboratorio verso il lato del letto, i ricercatori dice. (Il fatto che ha conservato fra le specie è un'altra bugna alla sue importanza, note funzionali di Peltier.)

Come questi nuovi dettagli circa Linc00402 stanno emergendo, i ricercatori egualmente stanno proponendo dando al RNA un nome più memorabile. Nello studio, propongono di chiamarlo ReLot, per RNA noncoding lungo regolatore delle celle di T.

“Gli scienziati soltanto relativamente recentemente hanno cominciato decodificare l'importanza di alcune di queste parti del genoma che non codificano per le proteine,„ Peltier dice. “È stato realmente soltanto poiché l'ordinamento robusto del transcriptome che abbiamo rend contoere che il 80-90% che abbiamo pensato era “DNA del ciarpame„ non è definitivamente il ciarpame.„

Source:
Journal reference:

Peltier, D., et al. (2021) RNA-seq of human T cells after hematopoietic stem cell transplantation identifies Linc00402 as a regulator of T cell alloimmunity. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.aaz0316.