Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

O RNA noncoding longo joga um papel vital em mobilizar a resposta imune após a transplantação do órgão

Um RNA noncoding longo cuja a função seja previamente desconhecida despeja jogar um papel vital em mobilizar a resposta imune que segue uma transplantação da medula ou uma transplantação contínua do órgão.

Esta molécula do RNA, catalogada em bases de dados científicas simplesmente como Linc00402, ajudas activa os defensores imunes conhecidos como pilhas de T em resposta à presença de pilhas humanas estrangeiras, de acordo com um estudo novo por pesquisadores no centro do cancro de Rogel da Universidade do Michigan e na medicina de Michigan.

A investigação, que incluiu amostras de mais de 50 pacientes que se submeteram a uma transplantação de medula ou de coração, sugere que inibindo o RNA terapêutica possa melhorar resultados para receptores da transplantação. Seus resultados aparecem na medicina Translational da ciência.

Estude o autor principal Daniel Peltier, M.D., Ph.D., seja um médico pediatra da transplantação da medula no U-M.

Nós vemos muita doença do enxerto-contra-anfitrião -- ou GVHD -- qual é uma complicação potencial fatal que possa acontecer após a transplantação quando as pilhas de T no sangue do doador consideram as pilhas do receptor da transplantação como invasores e ataque-os. Infelizmente, as medicinas que nós nos usamos para impedir GVHD suprimem o sistema imunitário e podem levantar o risco de um cancro têm uma recaída ou infecção, e igualmente têm outros efeitos secundários.”

Daniel Peltier, médico pediatra da transplantação da medula, U-M

Em tomar um mergulho profundo na biologia, Peltier e seus colegas esperaram encontrar uma maneira de visar apenas os componentes problemáticos do sistema imunitário que causam GVHD.

Uma razão para olhar este tipo particular de molécula do RNA é que tendem a ser expressados somente por um número limitado de tecidos em um número limitado de contextos, explica o Pavan superior Reddy, M.D., director-adjunto do centro do cancro de Rogel e chefe do autor do estudo de divisão da hematologia/oncologia na medicina de Michigan.

“Assim, ao contrário de muito RNAs, que são expressados em todos os tipos das pilhas por todos os tipos de coisas vivas, oferta noncoding longa de RNAs a possibilidade que nós pudemos poder as visar em uma maneira relativamente original e doença-específica,” diz.

Significado: Se os doutores podem encontrar uma maneira a zero-em e procurar um caminho mais curto apenas a tendência de pilhas de T obter agressivos em resposta à transplantação, não podem precisar de suprimir o sistema imunitário do paciente em uma maneira mais geral que os deixe suscetíveis à infecção ou a uma rebrota de seu cancro.

Os pesquisadores são esperançosos as descobertas poderiam igualmente ser usados para ajudar a prever que pacientes são mais provável desenvolver GVHD.

Encontrando Linc00402

Os trabalhos anteriores muito pequenos foram feitos para examinar o papel de noncoding RNAs em pilhas de T humanas, especialmente em contextos clìnica relevantes, Reddy diz.

“Nossa transplantação da medula de estudos de laboratório, que é um processo negociado de célula T,” diz. “Conhecendo mais sobre como o trabalho das pilhas de T nos ajudará a fazer transplantações da medula, ou alguma imunoterapia, mais eficaz.”

O projecto de investigação começou com uma base de dados de amostras de sangue de uma escala dos pacientes que se tinham submetido a uma transplantação da medula na medicina de Michigan. Alguns pacientes tinham combinado pròxima doadores, quando outro tiveram que doutores chamam doadores combinados mal.

“A ideia inteira era: Se você toma um t cell de um individual e o põe em um indivíduo diferente, o que acontece a seu perfil do RNA?” Reddy diz.

Então, usando o RNA que arranja em seqüência, a equipa de investigação procurou testes padrões através dos doentes transplantados da medula. Seus resultados foram validados outras em duas coortes dos pacientes que usam metodologias diferentes.

“Nós quisemos certificar-se que o que nós víamos não era apenas possibilidade ou um produto manufacturado de uma aproximação,” de Reddy dizemos. “E isso é como nós encontramos este RNA particular, Linc00402. É esse que permaneceu consistente através das várias coortes que nós examinamos e as várias maneiras nós olhamos coisas.”

Os pesquisadores da transplantação da medula igualmente colaboraram com o laboratório do co-autor Daniel Goldstein, M.D., director da biologia de Michigan do programa cardiovascular do envelhecimento, para ver se os resultados guardararam verdadeiro para doentes transplantados do coração. E despeja-os fez.

“De modo que nos disse realmente que este RNAs noncoding longo é original às pilhas de T que estão respondendo ao foreignness, no contexto da transplantação da medula e da transplantação contínua do órgão,” Reddy diz. “Este é precisamente o tipo da colaboração cruz-disciplinar que pode somente acontecer em um lugar como o U-M.”

Sondando os mistérios de Linc00402

Desde que Linc00402 obtem ativado impropriamente na presença das pilhas estrangeiras, os pesquisadores igualmente conduziram experiências para ver se viram a mesma resposta na presença de um outro tipo de invasor: uma infecção viral. Mas não viram níveis elevados do RNA em resposta ao vírus.

“Isto sugere fortemente que este dysregulation seja uma mudança que você vê somente quando você pôr um t cell um ser humano em outro,” Reddy diz.

Com uma série de experiências, os pesquisadores escavaram mais profundo no RNA e em seu comportamento. Usaram ferramentas genéticas como CRISPR e gapmers para silenciar o gene que o faz e lentiviruses para amplificá-lo. E isto revelou que Linc00402 joga um papel chave na capacidade de pilhas de T para responder a uma ameaça proliferando.

Em colaboração com o laboratório do co-autor Arul Chinnaiyan, M.D., Ph.D., director do centro de Michigan para a patologia Translational, encontraram que dentro de cada pilha, o RNA está expressado primeiramente no citoplasma.

“Isto conduziu-nos supr que a função normal do RNA é ajuda com sinalização celular depois da activação das pilhas de T,” Peltier adiciona.

Quando muito RNAs noncoding longo for espécie-específico assim como tecido-específico, Linc00402 esta presente e regula as mesmas funções nos ratos. Este detalhe surpreendente pavimenta a maneira para os estudos modelo animais que poderiam apressar o progresso de traduzir estas descobertas do laboratório para a cabeceira, os pesquisadores diz. (O facto que conservou entre a espécie é um outro indício a suas importância, notas funcionais de Peltier.)

Como estes detalhes novos sobre Linc00402 estão vindo iluminar-se, os pesquisadores igualmente estão propor dando ao RNA um nome mais memorável. No estudo, propor chamá-lo ReLot, para o RNA noncoding longo regulador de pilhas de T.

Os “cientistas têm começado somente relativamente recentemente descodificar a importância de algumas destas partes do genoma que não codificam para proteínas,” Peltier dizem. “É sido realmente somente desde que arranjar em seqüência robusto do transcriptome que nós realizamos que o 80-90% que nós pensamos era “ADN da sucata” não é definida a sucata.”

Source:
Journal reference:

Peltier, D., et al. (2021) RNA-seq of human T cells after hematopoietic stem cell transplantation identifies Linc00402 as a regulator of T cell alloimmunity. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.aaz0316.