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El ARN noncoding largo desempeña un papel vital en la movilización de inmunorespuesta después del trasplante del órgano

Un ARN noncoding largo cuya función era previamente desconocida resulta desempeñar un papel vital en la movilización de la inmunorespuesta que sigue un trasplante de la médula o un trasplante sólido del órgano.

Esta molécula del ARN, catalogada en bases de datos científicas simple como Linc00402, las ayudas activa a los defensores inmunes conocidos como células de T en respuesta a la presencia de células humanas no nativas, según un nuevo estudio por los investigadores en el centro del cáncer de Rogel de la Universidad de Michigan y el remedio de Michigan.

La investigación, que incluyó muestras de más de 50 pacientes que experimentaron una médula o un trasplante de corazón, sugiere que inhibiendo el ARN pudiera perfeccionar terapéutico los resultados para los beneficiarios del trasplante. Sus conclusión aparecen en remedio de translación de la ciencia.

Estudie al autor importante Daniel Peltier, M.D., Ph.D., es un médico pediátrico del trasplante de la médula en el U-M.

Vemos mucha enfermedad del injerto-comparado con-ordenador principal -- o GVHD -- cuál es una complicación potencialmente fatal que puede suceso después de trasplante cuando las células de T en la sangre del donante consideran las células del beneficiario del trasplante como invasores y ataqúelos. Lamentablemente, el remedio que utilizamos para prevenir GVHD suprime el sistema inmune y puede aumentar el riesgo de una recaída o de una infección del cáncer, y él también tiene otros efectos secundarios.”

Daniel Peltier, médico pediátrico del trasplante de la médula, U-M

En tomar un buceo de profundidad en la biología, Peltier y sus colegas esperaban encontrar una manera de apuntar apenas los componentes problemáticos del sistema inmune que causan GVHD.

Una razón de observar este tipo determinado de molécula del ARN es que tienden a ser expresados solamente por un número limitado de tejidos en un número limitado de contextos, explica la pavana mayor Reddy, M.D., vicedirector del centro del cáncer de Rogel y jefe del autor del estudio de división de hematología/de oncología en el remedio de Michigan.

“Así pues, a diferencia de mucho RNAs, que son expresados en toda clase de células por toda clase de cosas vivas, oferta noncoding larga de RNAs la posibilidad que puede ser que poder apuntarlas de una manera relativamente única y enfermedad-específica,” él dice.

El significar: Si los doctores pueden encontrar una manera a cero-en y cortocircuitar apenas la tendencia de las células de T de conseguir agresivos en respuesta al trasplante, pueden no necesitar suprimir el sistema inmune del paciente de una manera más general que los deje susceptibles a la infección o a un nuevo crecimiento de su cáncer.

Los investigadores están esperanzados los descubrimientos podrían también ser utilizados para ayudar a predecir qué pacientes son más probable desarrollar GVHD.

Encontrar Linc00402

El trabajo previo muy pequeño se ha hecho para examinar el papel de noncoding RNAs en células de T humanas, especialmente en contextos clínico relevantes, Reddy dice.

“Nuestro trasplante de la médula de los estudios de laboratorio, que es un linfocito T medió proceso,” él dice. “Conociendo más sobre cómo el trabajo de las células de T nos ayudará a hacer trasplantes de la médula, o cualquier inmunoterapia, más eficaz.”

El proyecto de investigación comenzó con una base de datos de muestras de sangre de un alcance de los pacientes que habían experimentado un trasplante de la médula en el remedio de Michigan. Algunos pacientes habían igualado de cerca a donantes, mientras que otros tenían qué doctores llaman a donantes desequilibrados.

“La idea entera era: Si usted toma un linfocito T a partir del uno individual y lo pone en un diverso individuo, qué suceso a su perfil del ARN?” Reddy dice.

Entonces, usando el ARN que ordenaba, el equipo de investigación buscó configuraciones a través de los pacientes trasplantados de la médula. Sus conclusión fueron validadas en dos otras cohortes de los pacientes que usaban diversas metodologías.

“Quisimos asegurarnos de que qué veíamos no era apenas ocasión o un artefacto de una aproximación,” a Reddy decimos. “Y ése es cómo encontramos este ARN determinado, Linc00402. Es el que seguía siendo constante a través de las diversas cohortes que examinamos y las diversas maneras observábamos cosas.”

Los investigadores del trasplante de la médula también colaboraron con el laboratorio del co-autor Daniel Goldstein, M.D., director de la biología de Michigan del programa cardiovascular del envejecimiento, para ver si los resultados fueron verdad para los pacientes trasplantados del corazón. Y los resulta hizo.

“De modo que realmente nos informara que este RNAs noncoding largo es único a las células de T que están respondiendo al foreignness, en el contexto del trasplante de la médula y del trasplante sólido del órgano,” Reddy dice. “Ésta es exacto la clase de colaboración cruz-disciplinaria que puede suceso solamente en un lugar como el U-M.”

Sondeo de los misterios de Linc00402

Puesto que Linc00402 consigue activado incorrectamente en presencia de las células no nativas, los investigadores también conducto experimentos para ver si vieron la misma reacción en presencia de otro tipo de invasor: una infección viral. Pero no vieron los niveles elevados del ARN en respuesta al virus.

“Esto sugiere fuertemente que este dysregulation sea un cambio que usted ve solamente cuando usted poner un linfocito T a partir de un ser humano en otro,” Reddy dice.

Con una serie de experimentos, los investigadores cavaron más profundo en el ARN y su comportamiento. Utilizaron las herramientas genéticas como CRISPR y gapmers para imponer silencio al gen que lo hace y a lentiviruses para amplificarlo. Y esto reveló que Linc00402 desempeña un papel dominante en la capacidad de las células de T de responder a una amenaza proliferando.

En colaboración con el laboratorio del co-autor Arul Chinnaiyan, M.D., Ph.D., director del centro de Michigan para la patología de translación, encontraron que dentro de cada célula, el ARN está expresado sobre todo en el citoplasma.

“Esto nos llevó a presumir que la función normal del ARN es ayuda con la transmisión de señales celular después de la activación de las células de T,” a Peltier agrega.

Mientras que mucho RNAs noncoding largo es propio de cada especie así como tejido-específico, Linc00402 es presente y regula las mismas funciones en ratones. Este detalle asombrosamente pavimenta la manera para los estudios modelo animales que podrían apresurar el progreso de traducir estos descubrimientos del laboratorio hacia la cabecera, los investigadores dice. (El hecho que ha conservado entre la especie es otra pista a su importancia, notas funcionales de Peltier.)

Como estos nuevos detalles sobre Linc00402 están saliendo a luz, los investigadores también están proponiendo dando al ARN un nombre más memorable. En el estudio, proponen el llamar de él ReLot, para el ARN noncoding largo regulador de las células de T.

Los “científicos han comenzado solamente relativamente recientemente a decodificar la importancia de algunas de estas partes del genoma que no cifran para las proteínas,” Peltier dicen. “Se está realmente solamente puesto que la secuencia robusta del transcriptome que realizamos que el 80-90% que pensamos era “DNA de los desperdicios” no es definitivamente los desperdicios.”

Source:
Journal reference:

Peltier, D., et al. (2021) RNA-seq of human T cells after hematopoietic stem cell transplantation identifies Linc00402 as a regulator of T cell alloimmunity. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.aaz0316.