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Immunogènes de bureau d'études pour orienter la réaction immunitaire à SARS-CoV-2

Les chercheurs ont conçu des éléments en ajoutant plus de glycans et en ajoutant le motif récepteur-grippant des sarbecoviruses relatifs pour orienter la réaction immunitaire au motif récepteur-grippant du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère. De tels immunogènes ont pu potentiellement également neutraliser d'autres variantes et coronaviruses.

Si infecté par des virus, par l'infection ou la vaccination naturelle, le système immunitaire humain répond en visant des glycoprotéines sur la surface du virus. Ceci peut assurer la protection si infecté de nouveau par la même chose ou le virus assimilé.

Cependant, pour certaines infections aimez la grippe ou le virus de l'immunodéficience humaine (HIV), le système immunitaire vise différents épitopes viraux, menant à la protection insuffisante. La réaction immunitaire peut également diminuer au fil du temps, menant à la possibilité de réinfection, comme dans le cas du rhume.

Pour SARS-CoV-2, l'infection ou la vaccination précédente semble assurer la protection réduite contre des variantes neuves, et elle est encore inconnue si les vaccins se protègent contre l'infection à long terme.

Quelques stratégies de design d'immunogène essayent de diriger la réaction immunitaire des épitopes « de masquage » ou en concevant des échafaudages de protéine pour des épitopes protecteurs grands. De tels modèles ont pu également être employés pour SARS-CoV-2. L'objectif possible pourrait être la partie du domaine récepteur-grippant de virus (RBD) qui grippe au récepteur humain, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), un épitope fonctionellement économisé. Ceci peut également réduire la possibilité de l'évasion virale, empêchant le virus de subir une mutation.

Motif obligatoire de récepteur de bureau d'études

Dans un rapport de recherche neuf publié sur le serveur de prétirage de bioRxiv*, les chercheurs enregistrent modifier le RBD par hyperglycosylation et fixer le motif obligatoire de récepteur de RBD (RBM) de SARS-CoV-2 à d'autres coronavirus RBDs, qui orienteront la réaction de sérum au RBM.

Le RBM de SARS-CoV-2 et de sarbecoviruses relatifs enjambe des résidus 437-502. Les chercheurs ont exprimé le SARS-CoV-2 RBM sans reste du RBD, mais il n'a pas fixé à ACE2 exprimé en cellules ou anticorps B38 de RBM-détail. Ceci propose que le RBM soit conformationally flexible, et le RBD le stabilise dans une conformation compatible avec gripper.

Approches de replanage et de hyperglycosylation pour immunisé-s
Approches de replanage et de hyperglycosylation pour immunisé-s'orienter. (a) Schéma de modèle pour replaner SARS-1 (rsSARS-1) et WIV1 (rsWIV1) avec le motif obligatoire du récepteur SARS-2 (RBM). Concevez le schéma pour hyperglycosylating les domaines obligatoires de récepteur de SARS-2 (b), de rsSARS-1 (c) et de rsWIV1 (d) (RBDs). Des glycans conçus non-indigènes et les glycans indigènes sont modélisés ; SARS-2 indigène RBM glycan à la position 331 est manqué dans le schéma. Des mutations dans le WIV1 et le SARS-1 RBDs sont montrées en rouge et imprimées en italiques dans le tableau linéaire. Toutes les images ont été produites utilisant APB 6M0J.

Ainsi, les chercheurs ont greffé le SARS-CoV-2 RBM à Radars à ouverture synthétique-CoV et à WIV-1, un autre sarbecovirus, RBDs. Ces éléments replanés bondissent à l'anticorps B38 et à l'ACE2.

L'équipe ensuite a introduit plus de glycans, en plus de ceux économisés dans les différents virus, sur le type sauvage SARS-CoV-2 et replane des virus. Les éléments hyperglycosylated comportés assimilé au RBM indigène, avec une diminution de 2 fois d'affinité à B38, et pouvaient également fixer à ACE2.

Ils ont vérifié l'effet de ces virus glycosylés conçus sur les anticorps croix-réactifs S309 et CR3022 de sarbecovirus d'isolement dans les patients Radars à ouverture synthétique-CoV convalescents. Hyperglycosylated SARS-CoV-2 a empêché gripper ces anticorps, alors que le replanage hyperglycosylated Radars à ouverture synthétique-CoV et WIV1 permettait un certain grippement d'anticorps. Ainsi, l'équipe a ajouté quelques mutations sur ces éléments pour éviter n'importe quelle activité hétérospécifique entre les anticorps à eux.

Pouvoir et caractérisation de réaction radar à ouverture synthétique Radar à ouverture synthétique de neutralisation de coronavirus. (a) On a analysé le sérum du jour 56 de toutes les souris pour la neutralisation contre les pseudoviruses SARS-2, SARS-1, et WIV1. La signification statistique était déterminée utilisant les Kruskal-Wallis déterminent avec l
Pouvoir et caractérisation de réaction radar à ouverture synthétique Radar à ouverture synthétique de neutralisation de coronavirus. (a) On a analysé le sérum du jour 56 de toutes les souris pour la neutralisation contre les pseudoviruses SARS-2, SARS-1, et WIV1. La signification statistique était déterminée utilisant les Kruskal-Wallis déterminent avec l'analyse d'après cela utilisant le test de Dunn rectifié des comparaisons multiples (* = p < 0,05, ** = p < 0,01, NS = non significatif). (b) L'emplacement environ des épitopes représentatifs d'anticorps de chacun des quatre SARS-2 RBD-a dirigé des classes d'anticorps (18) et des anticorps d'ADG-2-like sur le SARS-2 RBD. (APB : ) (c) concurrence ELISA de l'anticorps 6M0J avec WIV1 RBD comme antigène de couche. Le Trimerhg et le cocktail 261 hectogrammes se sont indépendamment analysés (les deux premières Commissions) et statistiquement combiné (dernière Commission) pour mettre en valeur a observé RBM-s'orienter. La signification statistique a été déterminée le test de Friedman avec l'analyse d'après cela utilisant le test de Dunn rectifié pour des comparaisons multiples (* = p < 0,05, ** p < 0,01).

Reconnaissance des mutations possibles

Utilisant un modèle murin, les chercheurs ont vérifié le centre immunisé de RBM des éléments. Ils ont trouvé tous les anticorps produits par éléments au type sauvage SARS-CoV-2 RBD, avec le mélange des éléments hyperglycosylated et replanés montrant à un meilleur RBM s'orienter immunisé comparé au seul élément hyperglycosylated.

Les deux ceux-ci ont également eu des titres inférieurs d'anticorps à SARS-CoV-1 et à WIV1 RBDS comparés à SARS-CoV-2 RBD. Ceci propose que les modèles conçus pourraient réduire la réaction aux endroits en dehors du RBM partagé par les virus.

Tous les éléments ont obtenu la neutralisation intense à SARS-CoV-2. L'élément hyperglycosylated et le mélange ont également montré une réaction de neutralisation à SARS-CoV-1 et à WIV1. WIV1 est un préposé du service pour les sarbecoviruses apparaissants qui peuvent potentiellement produire une autre pandémie. Ainsi, les éléments peuvent également produire les anticorps croix-réactifs qui grippent à un épitope économisé de RBM.

Les variantes neuves de SARS-CoV-2 ont trouvé d'abord au Royaume-Uni, Afrique du Sud, et le Brésil tout ont des mutations dans le RBM. Tous les éléments conçus n'ont montré aucune perte importante de gripper au comparé variable sud-africain au virus de type sauvage.

Cette réaction observée de neutralisation propose que s'orienter immunisé au RBM puisse tenir compte d'une reconnaissance plus grande de différentes mutations comparées à la réaction des anticorps obtenue par l'infection ou la vaccination naturelle.

Les résultats montrent que cela le modèle des immunogènes peut être une stratégie pour améliorer la réaction immunitaire RBM-dirigée. La stratégie tient compte d'obtenir les anticorps qui neutralisent non seulement le SARS-CoV-2 initial mais également les variantes et les coronaviruses apparaissants qui ont le potentiel de produire une autre pandémie. Ces approches peuvent également être employées pour d'autres types de virus, indépendamment des coronaviruses, comme stratégie générale pour obtenir une réaction des anticorps de neutralisation aux épitopes économisés.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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