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Immunogeno di assistenza tecnica per mettere a fuoco risposta immunitaria a SARS-CoV-2

I ricercatori hanno progettato le costruzioni aggiungendo più glycans ed aggiungendo il motivo dell'ricevitore-associazione dai sarbecoviruses relativi per mettere a fuoco la risposta immunitaria al motivo dell'ricevitore-associazione di coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2). Tali immunogeno hanno potuto potenzialmente anche neutralizzare altri varianti e coronaviruses.

Una volta infettato dai virus, dall'infezione o dalla vaccinazione naturale, il sistema immunitario umano risponde mirando alle glicoproteine sulla superficie del virus. Ciò può assicurare la protezione una volta infettata ancora dallo stesso o dal simile virus.

Tuttavia, per alcune infezioni gradisca l'influenza o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il sistema immunitario mira agli epitopi virali differenti, piombo alla protezione insufficiente. La risposta immunitaria può anche diminuire col passare del tempo, piombo alla possibilità di reinfezione, come nel caso del raffreddore.

Per SARS-CoV-2, l'infezione o la vaccinazione precedente sembra assicurare la protezione diminuita contro le nuove varianti ed è ancora sconosciuta se i vaccini proteggono dall'infezione a lungo termine.

Alcune strategie di progettazione dell'immunogeno provano a dirigere la risposta immunitaria gli epitopi “di mascheramento„ o progettando le impalcature della proteina per i vasti epitopi protettivi. Tali progettazioni hanno potuto anche essere usate per SARS-CoV-2. L'obiettivo possibile potrebbe essere la parte del dominio che lega (RBD) al ricevitore umano, l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), un epitopo dal punto di vista funzionale conservato dell'ricevitore-associazione del virus. Ciò può anche diminuire la probabilità della fuga virale, impedente al virus di subire una mutazione.

Motivo obbligatorio del ricevitore di assistenza tecnica

In una nuova pubblicazione ha pubblicato sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, rapporto dei ricercatori che modifica il RBD dal hyperglycosylation e che fissa il motivo obbligatorio del ricevitore di RBD (RBM) da SARS-CoV-2 all'altro coronavirus RBDs, che metterà a fuoco la risposta del siero al RBM.

Il RBM di SARS-CoV-2 e di sarbecoviruses relativi misura i residui 437-502. I ricercatori hanno espresso il SARS-CoV-2 RBM senza il resto del RBD, ma non è riuscito a fissare a ACE2 espresso nelle celle o in un anticorpo RBM-specifico B38. Ciò suggerisce che il RBM sia conformationally flessibile e il RBD la stabilizza in una conformazione compatibile con l'associazione.

Approcci di hyperglycosylation e rifare la superficie per immune-messa a fuoco. (A) Disegno schematico di progettazione per rifare la superficie di SARS-1 (rsSARS-1) e di WIV1 (rsWIV1) con il motivo obbligatorio del ricevitore SARS-2. Disegno schematico di progettazione per hyperglycosylating SARS-2 (B), rsSARS-1 (C) e rsWIV1 (D) domini obbligatori del ricevitore. i glycans costruiti Non indigeni e i glycans indigeni sono modellati; SARS-2 indigeno RBM glycan alla posizione 331 è omesso nel disegno schematico. Le mutazioni nel WIV1 e nel SARS-1 RBDs sono indicate nel rosso e sono stampate in corsivo nel diagramma lineare. Tutte le immagini sono state create facendo uso del PDB 6M0J.
Approcci di hyperglycosylation e rifare la superficie per immune-messa a fuoco. (A) Disegno schematico di progettazione per rifare la superficie di SARS-1 (rsSARS-1) e di WIV1 (rsWIV1) con il motivo obbligatorio del ricevitore SARS-2 (RBM). Disegno schematico di progettazione per hyperglycosylating SARS-2 (B), rsSARS-1 (C) e rsWIV1 (D) domini obbligatori del ricevitore (RBDs). i glycans costruiti Non indigeni e i glycans indigeni sono modellati; SARS-2 indigeno RBM glycan alla posizione 331 è omesso nel disegno schematico. Le mutazioni nel WIV1 e nel SARS-1 RBDs sono indicate nel rosso e sono stampate in corsivo nel diagramma lineare. Tutte le immagini sono state create facendo uso del PDB 6M0J.

Così, i ricercatori hanno innestato il SARS-CoV-2 RBM a SAR-Co'e a WIV-1, un altro sarbecovirus, RBDs. Queste costruzioni rifatte la superficie di limitano sia all'anticorpo B38 che a ACE2.

Il gruppo dopo ha introdotto più glycans, oltre a quelli conservati nei virus differenti, sul SARS-CoV-2 selvaggio tipo e rifa la superficie dei virus. Le costruzioni hyperglycosylated comportate similmente al RBM indigeno, con una diminuzione di 2 volte nell'affinità a B38 e potevano egualmente fissare a ACE2.

Hanno verificato l'effetto di questi virus glicosilati costruiti sugli anticorpi inter-reattivi S309 e CR3022 di sarbecovirus isolati dai pazienti convalescenti SAR-CoV. Hyperglycosylated SARS-CoV-2 ha evitato che lega questi anticorpi, mentre il rifare la superficie hyperglycosylated SAR-CoV e WIV1 ha permesso una certa associazione dell'anticorpo. Così, il gruppo ha aggiunto alcune mutazioni su queste costruzioni per impedire tutta la reattività crociata fra gli anticorpi a loro.

Potenza e caratterizzazione della risposta del tipo di SAR di neutralizzazione di coronavirus. (A) Il siero del giorno 56 da tutti i mouse è stato analizzato per neutralizzazione contro gli pseudoviruses SARS-2, SARS-1 e WIV1. Il significato statistico era risoluto facendo uso delle Kruskal-Wallis prova con post hoc l
Potenza e caratterizzazione della risposta del tipo di SAR di neutralizzazione di coronavirus. (A) Il siero del giorno 56 da tutti i mouse è stato analizzato per neutralizzazione contro gli pseudoviruses SARS-2, SARS-1 e WIV1. Il significato statistico era risoluto facendo uso delle Kruskal-Wallis prova con post hoc l'analisi facendo uso dei confronti multipli corregti prova di Dunn (* = P < 0,05, ** = P < 0,01, NS = non significativo). (B) le posizioni approssimative degli epitopi rappresentativi dell'anticorpo da ciascuno dei quattro SARS-2 RBD-hanno diretto le classi dell'anticorpo (18) e gli anticorpi di ADG-2-like sul SARS-2 RBD. (PDB: 6M0J) (C) concorrenza ELISAs dell'anticorpo con WIV1 RBD come l'antigene del rivestimento. Il Trimerhg ed il cocktail 261 hg sono stati analizzati indipendente (primi due comitati) e combinato statisticamente (ultimo comitato) per evidenziare ha osservato la RBM-messa a fuoco. Il significato statistico è stato determinato la prova di Friedman con post hoc l'analisi facendo uso dei confronti multipli corregti prova di Dunn (* = P < 0,05, ** P < 0,01).

Riconoscimento delle mutazioni possibili

Facendo uso di un modello murino, i ricercatori hanno verificato la messa a fuoco immune di RBM delle costruzioni. Hanno trovato tutti gli anticorpi prodotti costruzioni a SARS-CoV-2 selvaggio tipo RBD, con la miscela delle costruzioni hyperglycosylated e rifatte la superficie di che mostrano a migliore RBM la messa a fuoco immune confrontata alla sola costruzione hyperglycosylated.

Entrambi questi egualmente hanno avuti titoli più bassi dell'anticorpo a SARS-CoV-1 e WIV1 RBDS ha confrontato a SARS-CoV-2 RBD. Ciò suggerisce che le progettazioni costruite potrebbero diminuire la risposta alle aree fuori del RBM compartecipe dai virus.

Tutte le costruzioni hanno suscitato la forte neutralizzazione a SARS-CoV-2. La costruzione hyperglycosylated e la miscela egualmente hanno mostrato una risposta di neutralizzazione a SARS-CoV-1 e a WIV1. WIV1 è un rappresentante per i sarbecoviruses emergenti che possono potenzialmente creare un'altra pandemia. Quindi, le costruzioni possono anche produrre gli anticorpi inter-reattivi che legano ad un epitopo conservato di RBM.

Le nuove varianti di SARS-CoV-2 hanno individuato in primo luogo nel Regno Unito, Sudafrica ed il Brasile tutto ha mutazioni nel RBM. Tutte le costruzioni progettate non hanno mostrato perdita significativa di associazione alla variante sudafricana confrontata al virus selvaggio tipo.

Questa risposta osservata di neutralizzazione suggerisce che la messa a fuoco immune al RBM possa tenere conto il maggior riconoscimento delle mutazioni differenti confrontate alla risposta dell'anticorpo suscitata dall'infezione o dalla vaccinazione naturale.

I risultati mostrano che quello progettare gli immunogeno può essere una strategia per migliorare la risposta immunitaria RBM-diretta. La strategia tiene conto suscitare gli anticorpi che neutralizzano non solo il SARS-CoV-2 iniziale ma anche le varianti e i coronaviruses emergenti che hanno il potenziale di creare un'altra pandemia. Questi approcci possono anche essere usati per altri tipi di virus, oltre ai coronaviruses, come strategia generale per suscitare una risposta di neutralizzazione dell'anticorpo agli epitopi conservati.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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