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Imunogénio da engenharia para focalizar a resposta imune a SARS-CoV-2

Os pesquisadores projectaram construções adicionando mais glycans e adicionando o motivo receptor-obrigatório dos sarbecoviruses relacionados para focalizar a resposta imune ao motivo receptor-obrigatório do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Tais imunogénio podiam potencial igualmente neutralizar outros variações e coronaviruses.

Quando contaminado por vírus, pela infecção ou pela vacinação natural, o sistema imunitário humano responde visando glicoproteína na superfície do vírus. Isto pode fornecer a protecção quando contaminado outra vez pelo mesmo ou pelo vírus similar.

Contudo, para algumas infecções goste da gripe ou o vírus de imunodeficiência humana (HIV), o sistema imunitário visa os resumos virais diferentes, conduzindo à protecção inadequada. A resposta imune pode igualmente diminuir ao longo do tempo, conduzindo à possibilidade de reinfection, como no caso da constipação comum.

Para SARS-CoV-2, a infecção ou a vacinação precedente parecem fornecer a protecção reduzida contra variações novas, e é ainda desconhecida se as vacinas protegem da infecção a longo prazo.

Algumas estratégias de projecto do imunogénio tentam dirigir a resposta imune resumos “de máscara” ou por projecto de andaimes da proteína para resumos protectores largos. Tais projectos podiam igualmente ser usados para SARS-CoV-2. O alvo possível poderia ser a parte do domínio receptor-obrigatório do vírus (RBD) que liga ao receptor humano, a enzima deconversão 2 (ACE2), um resumo funcional conservado. Isto pode igualmente reduzir a possibilidade do escape viral, impedindo que o vírus se transforme.

Motivo obrigatório do receptor da engenharia

Em um artigo de investigação novo publicou no server da pré-impressão do bioRxiv*, relatório dos pesquisadores que altera o RBD pelo hyperglycosylation e que anexa o motivo obrigatório do receptor de RBD (RBM) de SARS-CoV-2 ao outro coronavirus RBDs, que focalizará a resposta do soro ao RBM.

O RBM de SARS-CoV-2 e de sarbecoviruses relacionados mede resíduos 437-502. Os pesquisadores expressaram o SARS-CoV-2 RBM sem o resto do RBD, mas não anexou a ACE2 expressado nas pilhas ou em um anticorpo RBM-específico B38. Isto sugere que o RBM seja conformationally flexível, e o RBD o estabilize em uma conformação compatível com ligação.

Aproximações Resurfacing e de hyperglycosylation para imune-focalizar. (a) Diagrama esquemático do projecto para resurfacing SARS-1 (rsSARS-1) e WIV1 (rsWIV1) com o motivo obrigatório do receptor SARS-2. Projecte o diagrama esquemático para hyperglycosylating domínios obrigatórios do receptor de SARS-2 (b), de rsSARS-1 (c) e de rsWIV1 (d). os glycans projetados Não-nativos e os glycans nativos são modelados; SARS-2 nativo RBM glycan na posição 331 é omitido no diagrama esquemático. As mutações no WIV1 e no SARS-1 RBDs são mostradas no vermelho e italicizadas no diagrama linear. Todas as imagens foram criadas usando PDB 6M0J.
Aproximações Resurfacing e de hyperglycosylation para imune-focalizar. (a) Diagrama esquemático do projecto para resurfacing SARS-1 (rsSARS-1) e WIV1 (rsWIV1) com o motivo obrigatório do receptor SARS-2 (RBM). Projecte o diagrama esquemático para hyperglycosylating domínios obrigatórios do receptor de SARS-2 (b), de rsSARS-1 (c) e de rsWIV1 (d) (RBDs). os glycans projetados Não-nativos e os glycans nativos são modelados; SARS-2 nativo RBM glycan na posição 331 é omitido no diagrama esquemático. As mutações no WIV1 e no SARS-1 RBDs são mostradas no vermelho e italicizadas no diagrama linear. Todas as imagens foram criadas usando PDB 6M0J.

Assim, os pesquisadores transplantaram o SARS-CoV-2 RBM a SARS-CoV e a WIV-1, um outro sarbecovirus, RBDs. Estas construções resurfaced limitam ao anticorpo B38 e ao ACE2.

A equipe em seguida introduziu mais glycans, além do que aqueles conservados nos vírus diferentes, no selvagem-tipo SARS-CoV-2 e resurfaces vírus. As construções hyperglycosylated comportadas similarmente ao RBM nativo, com uma diminuição de 2 dobras na afinidade a B38, e podiam igualmente anexar a ACE2.

Testaram o efeito destes vírus glycosylated projetados nos anticorpos cruz-reactivos S309 e CR3022 do sarbecovirus isolados dos pacientes SARS-CoV convalescentes. Hyperglycosylated SARS-CoV-2 impediu ligar estes anticorpos, quando o resurface hyperglycosylated SARS-CoV e WIV1 permitiu algum emperramento do anticorpo. Assim, a equipe adicionou algumas mutações nestas construções para impedir-lhes toda a reactividade cruzada entre anticorpos.

Potência e caracterização SARS-como da resposta da neutralização do coronavirus. (a) O soro do dia 56 de todos os ratos foi analisado para a neutralização contra os pseudoviruses SARS-2, SARS-1, e WIV1. O significado estatístico era determinado usando as Kruskal-Wallis testa com análise cargo-hoc usando o teste de Dunn corrigido para comparações múltiplas (* = p < 0,05, ** = p < 0,01, ns = nao significativo). (b) Os lugar aproximados de resumos representativos do anticorpo de cada um dos quatro SARS-2 RBD-dirigiram classes do anticorpo (18) e anticorpos de ADG-2-like no SARS-2 RBD. (PDB: ) (c) competição ELISAs do anticorpo 6M0J com WIV1 RBD como o antígeno do revestimento. O Trimerhg e o cocktail 261 hectogramas foram analisados independente (os primeiros dois painéis) e combinado estatìstica (último painel) para destacar observou a RBM-focalização. O significado estatístico foi determinado o teste de Friedman com análise cargo-hoc usando o teste de Dunn corrigido para comparações múltiplas (* = p < 0,05, ** p < 0,01).
Potência e caracterização SARS-como da resposta da neutralização do coronavirus. (a) O soro do dia 56 de todos os ratos foi analisado para a neutralização contra os pseudoviruses SARS-2, SARS-1, e WIV1. O significado estatístico era determinado usando as Kruskal-Wallis testa com análise cargo-hoc usando o teste de Dunn corrigido para comparações múltiplas (* = p < 0,05, ** = p < 0,01, ns = nao significativo). (b) Os lugar aproximados de resumos representativos do anticorpo de cada um dos quatro SARS-2 RBD-dirigiram classes do anticorpo (18) e anticorpos de ADG-2-like no SARS-2 RBD. (PDB: ) (c) competição ELISAs do anticorpo 6M0J com WIV1 RBD como o antígeno do revestimento. O Trimerhg e o cocktail 261 hectogramas foram analisados independente (os primeiros dois painéis) e combinado estatìstica (último painel) para destacar observou a RBM-focalização. O significado estatístico foi determinado o teste de Friedman com análise cargo-hoc usando o teste de Dunn corrigido para comparações múltiplas (* = p < 0,05, ** p < 0,01).

Reconhecimento das mutações possíveis

Usando um modelo murine, os pesquisadores testaram a focalização imune de RBM das construções. Encontraram todo o selvagem-tipo produzido construções SARS-CoV-2 RBD dos anticorpos, com a mistura das construções hyperglycosylated e resurfaced que mostram a melhor RBM a focalização imune comparada à única construção hyperglycosylated.

Ambos estes igualmente tiveram uns mais baixos titers do anticorpo a SARS-CoV-1 e WIV1 RBDS comparou a SARS-CoV-2 RBD. Isto sugere que os projectos projetados poderiam reduzir a resposta às áreas fora do RBM compartilhado pelos vírus.

Todas as construções induziram a neutralização forte a SARS-CoV-2. A construção hyperglycosylated e a mistura igualmente mostraram uma resposta da neutralização a SARS-CoV-1 e a WIV1. WIV1 é um representante para os sarbecoviruses emergentes que podem potencial criar uma outra pandemia. Assim, as construções podem igualmente produzir os anticorpos cruz-reactivos que ligam a um resumo conservado de RBM.

As variações novas de SARS-CoV-2 detectaram primeiramente no Reino Unido, África do Sul, e Brasil todo tem mutações no RBM. Todas as construções projetadas não mostraram nenhuma perda significativa de ligação ao sul - variação africana comparada ao selvagem-tipo vírus.

Esta resposta observada da neutralização sugere que a focalização imune ao RBM possa permitir o maior reconhecimento das mutações diferentes comparadas à resposta do anticorpo induzida pela infecção ou pela vacinação natural.

Os resultados mostram que isso projetar imunogénio pode ser uma estratégia para melhorar a resposta imune RBM-dirigida. A estratégia permite induzindo os anticorpos que neutralizam não somente o SARS-CoV-2 inicial mas igualmente as variações e os coronaviruses emergentes que têm o potencial criar uma outra pandemia. Estas aproximações podem igualmente ser usadas para outros tipos de vírus, independentemente dos coronaviruses, como uma estratégia geral para induzir uma resposta de neutralização do anticorpo aos resumos conservados.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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