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Inmunógenos de la ingeniería para enfocar inmunorespuesta a SARS-CoV-2

Los investigadores han diseñado construcciones agregando más glycans y agregando el adorno receptor-obligatorio de sarbecoviruses relacionados para enfocar la inmunorespuesta al adorno receptor-obligatorio del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. Tales inmunógenos podían potencialmente también neutralizar otras variantes y coronaviruses.

Cuando es infectado por los virus, por la infección o la vacunación natural, el sistema inmune humano responde apuntando las glicoproteínas en la superficie del virus. Esto puede ofrecer la protección cuando es infectada otra vez por el mismo o el virus similar.

Sin embargo, para algunas infecciones tenga gusto de la gripe o el virus de inmunodeficiencia humana (HIV), el sistema inmune apunta diversos epitopos virales, llevando a la protección inadecuada. La inmunorespuesta puede también disminuir en un cierto plazo, llevando a la posibilidad de la reinfección, como en el caso del frío común.

Para SARS-CoV-2, la infección o la vacunación anterior parece ofrecer la protección reducida contra nuevas variantes, y es todavía desconocida si las vacunas protegen contra la infección al largo plazo.

Algunas estrategias de diseño del inmunógeno intentan dirigir la inmunorespuesta epitopos de “encubrimiento” o diseñando los andamios de la proteína para los epitopos protectores amplios. Tales diseños se podían también utilizar para SARS-CoV-2. El objetivo posible podría ser la parte del dominio receptor-obligatorio del virus (RBD) que ata al receptor humano, la enzima angiotensina-que convertía 2 (ACE2), un epitopo funcionalmente conservado. Esto puede también reducir la ocasión del escape viral, evitando que el virus se transforme.

Adorno obligatorio del receptor de la ingeniería

En un nuevo trabajo de investigación publicó en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*, parte de los investigadores que modificaba el RBD por el hyperglycosylation y que sujetaba el adorno obligatorio del receptor de RBD (RBM) de SARS-CoV-2 al otro coronavirus RBDs, que enfocará la reacción del suero al RBM.

El RBM de SARS-CoV-2 y de sarbecoviruses relacionados atraviesa residuos 437-502. Los investigadores expresaron el SARS-CoV-2 RBM sin el descanso del RBD, pero no pudo sujetar a ACE2 expresado en las células o un anticuerpo RBM-específico B38. Esto sugiere que el RBM sea conformationally flexible, y el RBD lo estabiliza en una conformación compatible con atar.

Aproximaciones el reparar una superficie y del hyperglycosylation para inmune-enfocar. (a) Diagrama esquemático del diseño para reparar una superficie SARS-1 (rsSARS-1) y WIV1 (rsWIV1) con el adorno obligatorio del receptor SARS-2. Diseñe el diagrama esquemático para hyperglycosylating dominios obligatorios del receptor de SARS-2 (b), de rsSARS-1 (c) y de rsWIV1 (d). Se modelan los glycans dirigidos extranjeros y los glycans nativos; SARS-2 nativo RBM glycan en la posición 331 se omite en el diagrama esquemático. Las mutaciones en el WIV1 y el SARS-1 RBDs se muestran en rojo y se ponen en letra itálica en el diagrama lineal. Todas las imágenes fueron creadas usando PDB 6M0J.
Aproximaciones el reparar una superficie y del hyperglycosylation para inmune-enfocar. (a) Diagrama esquemático del diseño para reparar una superficie SARS-1 (rsSARS-1) y WIV1 (rsWIV1) con el adorno obligatorio del receptor SARS-2 (RBM). Diseñe el diagrama esquemático para hyperglycosylating dominios obligatorios del receptor de SARS-2 (b), de rsSARS-1 (c) y de rsWIV1 (d) (RBDs). Se modelan los glycans dirigidos extranjeros y los glycans nativos; SARS-2 nativo RBM glycan en la posición 331 se omite en el diagrama esquemático. Las mutaciones en el WIV1 y el SARS-1 RBDs se muestran en rojo y se ponen en letra itálica en el diagrama lineal. Todas las imágenes fueron creadas usando PDB 6M0J.

Así pues, los investigadores injertaron el SARS-CoV-2 RBM a SARS-CoV y a WIV-1, otro sarbecovirus, RBDs. Estas construcciones reparadas una superficie limitan al anticuerpo B38 y a ACE2.

Las personas después introdujeron más glycans, además de ésos conservados en los diversos virus, sobre el salvaje-tipo SARS-CoV-2 y repara una superficie virus. Las construcciones hyperglycosylated comportadas semejantemente al RBM nativo, con una disminución de 2 dobleces de la afinidad a B38, y podían también sujetar a ACE2.

Probaron el efecto de estos virus glycosylated dirigidos sobre los anticuerpos cruz-reactivos S309 y CR3022 del sarbecovirus aislados de los pacientes convalecientes SARS-CoV. Hyperglycosylated SARS-CoV-2 evitó el atar de estos anticuerpos, mientras que el reparar una superficie hyperglycosylated los SARS-CoV y WIV1 permitió algún atascamiento del anticuerpo. Así pues, las personas agregaron algunas mutaciones en estas construcciones para prevenir cualquier reactividad cruzada entre los anticuerpos a ellos.

Potencia y caracterización SARS-como de la reacción de la neutralización del coronavirus. (a) El suero del día 56 de todos los ratones fue ensayado para la neutralización contra los pseudoviruses SARS-2, SARS-1, y WIV1. La significación estadística era resuelta usando Kruskal-Wallis prueba con análisis poste-hoc usando la prueba de Dunn corregida para las comparaciones múltiples (* = p < 0,05, ** = p < 0,01, ns = no importante). (b) Las situaciones aproximadas de los epitopos representativos del anticuerpo de cada uno de los cuatro SARS-2 RBD-dirigieron clases del anticuerpo (18) y los anticuerpos de ADG-2-like en el SARS-2 RBD. (PDB: ) (c) competencia ELISAs del anticuerpo 6M0J con WIV1 RBD como el antígeno de la capa. El Trimerhg y el cóctel 261 hectogramos eran analizados independientemente (los primeros dos paneles) y combinado estadístico (panel pasado) para destacar observó el RBM-enfoque. La significación estadística fue determinada la prueba de Friedman con análisis poste-hoc usando la prueba de Dunn corregida para las comparaciones múltiples (* = p < 0,05, ** p < 0,01).
Potencia y caracterización SARS-como de la reacción de la neutralización del coronavirus. (a) El suero del día 56 de todos los ratones fue ensayado para la neutralización contra los pseudoviruses SARS-2, SARS-1, y WIV1. La significación estadística era resuelta usando Kruskal-Wallis prueba con análisis poste-hoc usando la prueba de Dunn corregida para las comparaciones múltiples (* = p < 0,05, ** = p < 0,01, ns = no importante). (b) Las situaciones aproximadas de los epitopos representativos del anticuerpo de cada uno de los cuatro SARS-2 RBD-dirigieron clases del anticuerpo (18) y los anticuerpos de ADG-2-like en el SARS-2 RBD. (PDB: ) (c) competencia ELISAs del anticuerpo 6M0J con WIV1 RBD como el antígeno de la capa. El Trimerhg y el cóctel 261 hectogramos eran analizados independientemente (los primeros dos paneles) y combinado estadístico (panel pasado) para destacar observó el RBM-enfoque. La significación estadística fue determinada la prueba de Friedman con análisis poste-hoc usando la prueba de Dunn corregida para las comparaciones múltiples (* = p < 0,05, ** p < 0,01).

Reconocimiento de las mutaciones posibles

Usando un modelo murine, los investigadores probaron el enfoque inmune de RBM de las construcciones. Encontraron todo el salvaje-tipo producido las construcciones SARS-CoV-2 RBD de los anticuerpos, con la mezcla de las construcciones hyperglycosylated y reparadas una superficie que mostraban a un mejor RBM el enfoque inmune comparado a la única construcción hyperglycosylated.

Ambos éstos también tenían títulos más inferiores del anticuerpo a SARS-CoV-1 y WIV1 RBDS comparó a SARS-CoV-2 RBD. Esto sugiere que los diseños dirigidos podrían reducir la reacción a las áreas fuera del RBM compartido por los virus.

Todas las construcciones sacaron la neutralización fuerte a SARS-CoV-2. La construcción hyperglycosylated y la mezcla también mostraron una reacción de la neutralización a SARS-CoV-1 y a WIV1. WIV1 es un representante para los sarbecoviruses emergentes que pueden potencialmente crear otro pandémico. Así, las construcciones pueden también producir los anticuerpos cruz-reactivos que atan a un epitopo conservado de RBM.

Las nuevas variantes de SARS-CoV-2 descubrieron primero en el Reino Unido, Suráfrica, y el Brasil todo tiene mutaciones en el RBM. Todas las construcciones diseñadas no mostraron ninguna baja importante de atar a la variante surafricana comparada al salvaje-tipo virus.

Esta reacción observada de la neutralización sugiere que el enfoque inmune al RBM puede permitir el mayor reconocimiento de diversas mutaciones comparadas a la reacción del anticuerpo sacada por la infección o la vacunación natural.

Los resultados muestran que eso el diseño de inmunógenos puede ser una estrategia para perfeccionar inmunorespuesta RBM-dirigida. La estrategia permite sacar los anticuerpos que neutralizan no sólo el SARS-CoV-2 inicial pero también las variantes y los coronaviruses emergentes que tienen el potencial de crear otro pandémico. Estas aproximaciones se pueden también utilizar para otros tipos de virus, aparte de coronaviruses, como estrategia general para sacar una reacción de neutralización del anticuerpo a los epitopos conservados.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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