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Le blocage du métabolisme folique a pu réduire la réplication virale SARS-CoV-2 en cellules infectées

Le virus de bêta-coronavirus, les coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, et les coronaviruses nouveaux, modifient généralement le métabolisme cellulaire de l'hôte pour supporter la production massive de ~30 génomes viraux de kB et de RNAs viral subgenomic. Cependant, comment ceci est réalisé est en grande partie inconnu.

Les chercheurs de Brigham et d'hôpital des femmes, le Massachusetts General Hospital (MGH), et l'institut grand ont exécuté infection transcriptionnelle et metabolomic des analyses post-SARS-CoV-2 pour comprendre ceci. Ils ont prouvé que le SARS-CoV-2 transforme le métabolisme de folate et d'un-carbone d'hôte au niveau goujon-transcriptionnel pour supporter la synthèse de novo de purine pour le génome des virus, dérivant l'interruption virale de la traduction d'hôte.

Ils ont réalisé les essais pendant 8 heures après l'infection SARS-CoV-2, à un timepoint tôt où la durée de vie utile virale est complétée mais avant tous les effets manifestes sur l'accroissement ou la survie de cellule hôte. L'étude récent publiée dans les transmissions de nature de tourillon a également mis en valeur l'avantage thérapeutique potentiel des médicaments tels que le méthotrexate, qui empêche le folate et les voies métaboliques d'un-carbone appropriés par le virus.

Les chercheurs ont également expliqué que tandis que le glucose intracellulaire et le folate sont épuisés dans les cellules de SARS-CoV-2-infected, la réplication virale était extraordinairement sensible aux inhibiteurs de métabolisme de folate et d'un-carbone.

Les « anticorps monoclonaux ont beaucoup de promesse mais doivent être donnés en intraveineuse. Le blocage des voies de métabolisme que les virus comptent en circuit pour reproduire pourrait être une stratégie neuve pour soigner des patients à une remarque tôt de temps, » a dit Benjamin Gewurz, DM, Ph.D., de la Division des maladies infectieuses.

Dans une installation fortement protégée (laboratoire de sécurité biologique, BSL-3), les chercheurs ont obtenu des échantillons du virus et les ont cultivés. Utilisant la spectrométrie de masse s'approche, ils ont recensé les moyens qui sont absorbés et produits par des cellules saines et des cellules infectées, de ce fait marquant les voies modifiées par le virus.

À une « remarque d'éclipse, » pendant 8 heures après infection, le virus a commencé à fabriquer son ARN et protéines ; mais les chercheurs n'ont observé aucun effet sérieux sur l'accroissement et la survie de cellule hôte. Ils ont davantage analysé les acides aminés et les milliers de métabolites chimiques produites par les cellules. Ceci a mené à l'observation que les cellules infectées avaient épuisée stock de glucose et de folate.

Ils rapportés que des acides aminés pourraient être en grande partie absorbé pour la synthèse de protéine virale, alors que l'activation simultanée de la réponse au stress intégrée cellulaire (ISR) peut mener à la régulation positive sélectrice en aspartate et asparagine (la plupart des acides aminés ont été épuisés).

De façon saisissante, en cellules infectées par le virus, les chercheurs ont observé des changements du metabolomics intracellulaire : accumulation de clichés intermédiaires de novo de synthèse de purine (5 phosphoribosyl-1-pyrophosphate y compris (PRPP), ribonucléotide de N-formylglycinamide (FGAR), ribonucléotide d'aminoimidazole (AIR), et ribonucléotide de succinylaminoimidazolecarboxamide (SAICAR).

Comme prévu, les procédés SARS-CoV-2 détournés par virus concernant les synthons essentiels tels que le glucose et l'ensemble des bases de purine, qui sont nécessaires pour produire un grand nombre d'ARN viral, à partir des machines d'hôte. La synthèse de ribonucléotide exige le ribose dérivé du glucose. D'une manière primordiale, ils ont constaté que la 1 voie de carbone employée pour métaboliser le folate était hyperactive. Ainsi, le virus bien-a été fourni avec plus de groupes de carbone pour effectuer des bases pour l'ADN et l'ARN.

Notamment, les résultats de cette étude ont également proposé que le handicap des précurseurs glucose-dérivés pour des réactions anaboliques soit à la base vraisemblablement de la diminution observée de la réplication virale sur la famine de glucose.

Avec cette analyse, les chercheurs recommandés utilisant les médicaments qui empêchent le métabolisme folique, notamment méthotrexate, pour être candidats thérapeutiques pour COVID-19. Le méthotrexate est employé souvent pour traiter des conditions auto-immune comme arthrite et est également actuel évalué comme demande de règlement pour l'inflammation - à l'avance observées les infections COVID-19.

Pour vérifier si l'inhibition folique de métabolisme affecte l'expression d'ARN viral et la production de virion, les chercheurs avaient l'habitude l'analogue folique, méthotrexate. Les résultats proposent que la sensibilité de la réplication virale au méthotrexate soit étroitement liée au rôle critique du métabolisme folique en supportant la synthèse de novo de purine et indique des rôles économisés dans un type physiologique approprié de cellule humaine, les chercheurs remarquables.

Les chercheurs ont également trouvé un effet synergique quand le méthotrexate a été administré avec le remdesivir, un antiviral.

« Le traitement visé par métabolisme d'hôte a pu ajouter à l'armamentarium contre de futures manifestations de coronavirus. »

Cependant, les propriétés de immunisé-suppression du méthotrexate nécessitent d'autres études pour déterminer comment maximiser les effets antiviraux du médicament sans compromettre la réaction immunitaire naturelle d'un patient.

SARS-CoV-2 a infecté plus de 122,5 millions de durées et entraîné plus de 2,7 millions de morts le monde plus de. La nécessité de recenser les objectifs antiviraux nouveaux et les agents thérapeutiques efficaces est plus grande que toujours avant. Cependant, la durée de vie utile de SARS-CoV-2, sa machination dans la cellule hôte, et la physiologie moléculaire spécifique soyez en grande partie inconnu. Cette étude est une tentative dans ce sens avec des analyses importantes sur les médicaments possibles contre des voies de métabolisme.

« Nous espérons que, éventuel, nous pourrons trouver une voie d'empêcher des virus d'employer les voies du métabolisme des cellules pour se reproduire parce que cela pourrait limiter la capacité des virus d'évoluer la résistance. Nous commençons à voir des variantes virales neuves, et nous espérons que nous pourrons rester en avant de cela -- soigner des patients avant que le virus ait l'occasion de tirer les copies de lui-même qui pourraient devenir résistantes aux anticorps, » Gewurz a dit.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

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Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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