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Il blocco del metabolismo folico ha potuto diminuire la replicazione virale SARS-CoV-2 in celle infettate

Il beta-coronavirus virus, coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo e coronaviruses novelli, alterano generalmente il metabolismo cellulare di ospite per supportare una produzione massiccia di ~30 genoma virali di KB e di RNAs virale subgenomic. Tuttavia, come questo è raggiunto è in gran parte sconosciuto.

I ricercatori da Brigham e l'ospedale delle donne, policlinico di Massachusetts (MGH) ed il vasto istituto hanno eseguito infezione trascrizionale e metabolomic delle analisi post-SARS-CoV-2 per capire questo. Hanno indicato che il SARS-CoV-2 ricostruisce il metabolismo del folato e del un-carbonio ospite al livello post-trascrizionale per supportare la sintesi della purina di de novo per il genoma dei virus, oltrepassante l'arresto virale della traduzione ospite.

Hanno eseguito le prove 8 ore dopo l'infezione SARS-CoV-2, ad un timepoint in anticipo in cui il ciclo di vita virale è completato ma prima di tutti gli effetti evidenti sulla crescita o sulla sopravvivenza della cellula ospite. Lo studio recentemente pubblicato nelle comunicazioni della natura del giornale egualmente ha evidenziato il vantaggio terapeutico potenziale delle droghe quale methotrexate, che inibisce il folato e le vie metaboliche del un-carbonio appropriati dal virus.

I ricercatori egualmente hanno dimostrato che mentre il glucosio ed il folato intracellulari sono vuotati nelle celle di SARS-CoV-2-infected, la replicazione virale era squisito sensibile agli inibitori del metabolismo del un-carbonio e del folato.

“Gli anticorpi monoclonali hanno molta promessa ma devono essere dati per via endovenosa. Il blocco delle vie del metabolismo che i virus contano sopra per ripiegare potrebbe essere una nuova strategia per la cura dei pazienti ad un punto in anticipo di tempo,„ ha detto Benjamin Gewurz, il MD, Ph.D., della divisione delle malattie infettive.

In una funzione altamente protetta (laboratorio di sicurezza biologica, BSL-3), i ricercatori hanno ottenuto i campioni del virus e li hanno coltivati. Facendo uso di spettrometria di massa si avvicina a, hanno identificato le risorse che sono consumate e prodotte dalle celle in buona salute e dalle celle infettate, così segnanti le vie col gesso alterate dal virus.

“Ad un punto di eclipse,„ 8 ore dopo l'infezione, il virus ha cominciato a fabbricare il sui RNA e proteine; ma i ricercatori non hanno osservato effetto serio sulla crescita e sulla sopravvivenza della cellula ospite. Più ulteriormente hanno analizzato gli amminoacidi e migliaia di metaboliti chimici prodotti dalle celle. Ciò piombo all'osservazione che le celle infettate avevano vuotato memorizza di glucosio e di folato.

Hanno riferito che gli amminoacidi potrebbero in gran parte essere consumati per sintesi delle proteine virale, mentre l'attivazione simultanea della risposta integrata cellulare di sforzo (ISR) può piombo al upregulation selettivo in aspartato ed asparagina (la maggior parte dei amminoacidi sono stati vuotati).

In maniera sconvolgente, in celle infettate da virus, i ricercatori hanno osservato i cambiamenti nel metabolomics intracellulare: capitalizzazione dei composti intermedi di sintesi della purina di de novo (5 phosphoribosyl-1-pyrophosphate compresi (PRPP), ribonucleotide di N-formylglycinamide (FGAR), ribonucleotide del aminoimidazole (AIR) e ribonucleotide di succinylaminoimidazolecarboxamide (SAICAR).

Come previsto, i trattamenti deviati virus SARS-CoV-2 che comprendono le particelle elementari essenziali quali glucosio ed il montaggio delle basi della purina, che sono necessarie per la creazione del un gran numero RNA virale, a partire dal macchinario ospite. La sintesi del ribonucleotide richiede il ribosio derivato da glucosio. D'importanza, hanno trovato che la 1 via del carbonio usata per metabolizzare il folato era iperattiva. Quindi, il virus ben-è stato fornito con più gruppi di carbonio per la fabbricazione delle basi per DNA e RNA.

Considerevolmente, i risultati di questo studio egualmente hanno indicato che il danno dei precursori glucosio-derivati per le reazioni anaboliche probabilmente è alla base della diminuzione osservata nella replicazione virale sopra inedia del glucosio.

Con questa comprensione, i ricercatori raccomandati facendo uso delle droghe che inibiscono il metabolismo folico, considerevolmente methotrexate, per essere candidati terapeutici per COVID-19. Il Methotrexate è usato spesso trattare le circostanze autoimmuni come artrite ed egualmente corrente è valutato come trattamento per l'infiammazione - infezioni in anticipo osservate COVID-19.

Per provare se l'inibizione folica del metabolismo pregiudica l'espressione del RNA e la produzione virali di virion, i ricercatori hanno usato l'analogo folico, methotrexate. I risultati indicano che la sensibilità della replicazione virale a methotrexate è strettamente connessa al ruolo critico di metabolismo folico nel supporto della sintesi della purina di de novo ed indica i ruoli conservati in un tipo fisiologicamente pertinente della cellula umana, i ricercatori celebri.

I ricercatori egualmente hanno trovato un effetto sinergico quando il methotrexate è stato amministrato con remdesivir, una droga antivirale.

“La terapia mirata a metabolismo ospite ha potuto aggiungere all'armamentario contro gli scoppi futuri di coronavirus.„

Tuttavia, i beni disoppressione del methotrexate richiedono ulteriori studi per determinare come massimizzare gli effetti antivirali della droga senza compromettere la risposta immunitaria naturale di un paziente.

SARS-CoV-2 ha infettato oltre 122,5 milione vite e causato oltre 2,7 milione morti dappertutto. La necessità di identificare gli obiettivi antivirali novelli e gli efficaci agenti terapeutici è maggior di mai prima. Tuttavia, il ciclo di vita di SARS-CoV-2, la sua macchinazione all'interno della cellula ospite e la fisiologia molecolare specifica sia in gran parte sconosciuto. Questo studio è un tentativo in quella direzione con le comprensioni importanti sulle droghe possibili contro le vie del metabolismo.

“Stiamo sperando che, infine, possiamo trovare un modo di impedire ai virus di usando le vie del metabolismo delle cellule per ripiegarci perché quello potrebbe limitare la capacità dei virus di evolvere la resistenza. Stiamo cominciando vedere le nuove varianti virali e stiamo sperando che possiamo restare davanti a quello -- cura dei pazienti prima che il virus abbia la probabilità fare le copie di se stesso che potrebbero diventare resistenti agli anticorpi,„ Gewurz ha detto.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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