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Obstruir o metabolismo do folate podia reduzir a réplica SARS-CoV-2 viral em pilhas contaminadas

O beta-coronavirus vírus, coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), e coronaviruses novos, geralmente, alteram o metabolismo celular do anfitrião para apoiar uma produção maciça de ~30 genomas virais do kB e de RNAs viral subgenomic. Contudo, como este é conseguido é pela maior parte desconhecido.

Os pesquisadores de Brigham e hospital das mulheres, Hospital Geral de Massachusetts (MGH), e o instituto largo executaram infecção transcricional e metabolomic das análises post-SARS-CoV-2 para compreender este. Mostraram que o SARS-CoV-2 remodela o metabolismo do folate e do um-carbono do anfitrião a nível cargo-transcricional para apoiar a síntese da purina de novo para o genoma dos vírus, contorneando o desligamento viral da tradução do anfitrião.

Executaram os testes 8 horas após a infecção SARS-CoV-2, em um timepoint adiantado onde o ciclo de vida viral fosse terminado mas antes de todos os efeitos evidentes no crescimento ou na sobrevivência da pilha de anfitrião. O estudo publicado recentemente nas comunicações da natureza do jornal igualmente destacou o benefício terapêutico potencial das drogas tais como o methotrexate, que inibe o folate e os caminhos metabólicos do um-carbono apropriados pelo vírus.

Os pesquisadores igualmente demonstraram que quando a glicose intracelular e o folate forem esgotados nas pilhas de SARS-CoV-2-infected, a réplica viral era exquisitely sensível aos inibidores do metabolismo do folate e do um-carbono.

“Os anticorpos monoclonais têm muita promessa mas precisam-na de ser dada intravenosa. Obstruir os caminhos do metabolismo que os vírus confiam sobre para replicate poderia ser uma estratégia nova para tratar pacientes em um ponto adiantado do tempo,” disse Benjamin Gewurz, DM, Ph.D., da divisão de doenças infecciosas.

Em uma facilidade altamente protegida (laboratório da seguridade biológica, BSL-3), os pesquisadores obtiveram amostras do vírus e cultivaram-nas. Usar a espectrometria em massa aproxima-se, identificaram os recursos que são consumidos e produzidos por pilhas saudáveis e por pilhas contaminadas, assim riscando os caminhos alterados pelo vírus.

Do “em um ponto eclipse,” 8 horas após a infecção, o vírus começou a fabricar seus RNA e proteínas; mas os pesquisadores não observaram nenhum efeito sério no crescimento e na sobrevivência da pilha de anfitrião. Analisaram mais os ácidos aminados e os milhares de metabolitos químicos produzidos pelas pilhas. Isto conduziu à observação que as pilhas contaminadas tinham esgotado armazenam da glicose e do folate.

Relataram que os ácidos aminados puderam pela maior parte ser consumidos para a síntese viral da proteína, quando a activação simultânea da resposta integrada celular do esforço (ISR) puder conduzir ao upregulation selectivo no aspartato e na asparagina (a maioria de ácidos aminados foram esgotados).

Impressionante, em pilhas vírus-contaminadas, os pesquisadores observaram mudanças no metabolomics intracelular: acumulação de intermediários da síntese da purina de novo (que incluem 5 phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP), ribonucleotide de N-formylglycinamide (FGAR), ribonucleotide do aminoimidazole (AIR), e ribonucleotide do succinylaminoimidazolecarboxamide (SAICAR).

Como esperado, os processos SARS-CoV-2 desviados vírus que envolvem blocos de apartamentos essenciais tais como a glicose e o conjunto das bases da purina, que são necessárias para criar grandes quantidades de RNA viral, longe da maquinaria do anfitrião. A síntese do ribonucleotide exige o ribose derivado da glicose. Importante, encontraram que o 1 caminho do carbono usado para metabolizar o folate era hiperativo. Assim, o vírus bem-foi fornecido com mais grupos de carbono para fazer bases para o ADN e o RNA.

Notàvel, os resultados deste estudo igualmente sugeriram que o prejuízo de precursores glicose-derivados para reacções anabólicas fosse a base provavelmente da diminuição observada na réplica viral em cima da inanição da glicose.

Com esta introspecção, os pesquisadores recomendaram usar as drogas que inibem o metabolismo do folate, notàvel methotrexate, para ser candidatos terapêuticos para COVID-19. O Methotrexate é usado frequentemente tratar circunstâncias auto-imunes como artrite e é avaliado igualmente actualmente como um tratamento para a inflamação - infecções COVID-19 adiantado observadas.

Para testar se a inibição do metabolismo do folate afecta a expressão viral do RNA e a produção do virion, os pesquisadores usaram o analog do folate, methotrexate. Os resultados sugerem que a sensibilidade da réplica viral ao methotrexate seja estreitamente relacionada ao papel crítico do metabolismo do folate em apoiar a síntese da purina de novo e indique papéis conservados em um tipo physiologically relevante da pilha humana, os pesquisadores notáveis.

Os pesquisadores igualmente encontraram um efeito sinérgico quando o methotrexate foi administrado com remdesivir, uma droga antivirosa.

Do “a terapia visada metabolismo anfitrião podia adicionar ao armamentarium contra as manifestações futuras do coronavirus.”

Contudo, as propriedades desupressão do methotrexate chamam para que uns estudos mais adicionais determinem como maximizar os efeitos antivirosos da droga sem comprometer a resposta imune natural de um paciente.

SARS-CoV-2 contaminou sobre 122,5 milhão vidas e causado sobre 2,7 milhão mortes o mundo sobre. A necessidade de identificar alvos antivirosos novos e agentes terapêuticos eficazes é maior do que sempre antes. Contudo, o ciclo de vida de SARS-CoV-2, sua maquinação dentro da pilha de anfitrião, e a fisiologia molecular específica seja pela maior parte desconhecido. Este estudo é uma tentativa nesse sentido com introspecções importantes nas drogas possíveis contra caminhos do metabolismo.

“Nós estamos esperando que, finalmente, nós podemos encontrar uma maneira de impedir que os vírus usem caminhos do metabolismo das pilhas para se replicate porque aquele poderia limitar a capacidade dos vírus para evoluir a resistência. Nós estamos começando ver variações virais novas, e nós estamos esperando que nós podemos ficar antes de aquele -- tratando pacientes antes que o vírus tenha a possibilidade fazer as cópias dse que poderiam se tornar resistentes aos anticorpos,” Gewurz disse.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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