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Cegar metabolismo del folato podía reducir la réplica viral SARS-CoV-2 en células infectadas

El virus, el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, y los coronaviruses beta-coronavirus nuevos, alteran generalmente el metabolismo celular del ordenador principal para soportar la producción masiva de ~30 genomas virales del kB y de RNAs viral subgenomic. Sin embargo, cómo se logra esto es en gran parte desconocido.

Los investigadores de Brigham y el hospital de las mujeres, Hospital General de Massachusetts (MGH), y el instituto amplio se realizaron infección transcriptiva y metabolomic de los análisis post-SARS-CoV-2 para entender esto. Mostraron que el SARS-CoV-2 remodela el metabolismo del folato y del uno-carbono del ordenador principal en el nivel poste-transcriptivo para soportar la síntesis de la purina de novo para el genoma de los virus, sobrepasando el cierre viral de la traslación del ordenador principal.

Realizaron las pruebas 8 horas después de la infección SARS-CoV-2, en un timepoint temprano donde el ciclo vital viral se termina pero antes de cualquier efecto público sobre incremento o supervivencia de la célula huesped. El estudio publicado recientemente en las comunicaciones de la naturaleza del gorrón también destacó la ventaja terapéutica potencial de drogas tales como methotrexate, que inhibe el folato y los caminos metabólicos del uno-carbono apropiados por el virus.

Los investigadores también demostraron que mientras que la glucosa y el folato intracelulares se agotan en las células de SARS-CoV-2-infected, la réplica viral era exquisitamente sensible a los inhibidores del metabolismo del folato y del uno-carbono.

Los “anticuerpos monoclonales tienen mucha promesa pero necesitan ser dados intravenoso. Cegar los caminos del metabolismo que los virus confían conectado para replegar podría ser una nueva estrategia para tratar a pacientes en un punto temprano del tiempo,” dijo a Benjamin Gewurz, Doctor en Medicina, Ph.D., de la división de enfermedades infecciosas.

En una instalación altamente protegida (laboratorio de la seguridad biológica, BSL-3), los investigadores obtuvieron las muestras del virus y las cultivaron. Usando la espectrometría de masa se acerca, determinaron los recursos que son consumidos y producidos por las células sanas y las células infectadas, así marcando los caminos con tiza alterados por el virus.

En un “punto del eclipse,” 8 horas después de la infección, el virus comenzó a fabricar su ARN y proteínas; pero los investigadores no observaron ningún efecto serio sobre el incremento y la supervivencia de la célula huesped. Analizaban más lejos los aminoácidos y los millares de metabilitos químicos producidos por las células. Esto llevó a la observación que las células infectadas habían agotado salvan de la glucosa y del folato.

Denunciaron que los aminoácidos se pudieron consumir en gran parte para la síntesis viral de la proteína, mientras que la activación simultánea de la reacción integrada celular de la tensión (ISR) puede llevar al upregulation selectivo en aspartato y asparragina (la mayoría de los aminoácidos fueron agotados).

Llamativo, en células virus-infectadas, los investigadores observaron cambios en el metabolomics intracelular: acumulación de intermedios de la síntesis de la purina de novo (5 phosphoribosyl-1-pyrophosphate incluyendo (PRPP), ribonucleótido de N-formylglycinamide (FGAR), ribonucleótido del aminoimidazole (AIR), y ribonucleótido del succinylaminoimidazolecarboxamide (SAICAR).

Como se esperaba, los procesos desviados virus SARS-CoV-2 que implican bloques huecos esenciales tales como glucosa y montaje de las bases de la purina, que son necesarias para crear una gran cantidad de ARN viral, lejos de la maquinaria del ordenador principal. La síntesis del ribonucleótido requiere la ribosa derivada de la glucosa. Importantemente, encontraron que el 1 camino del carbono usado para metabolizar el folato era hiperactivo. Así, el virus bien-fue proveído de más grupos de carbono para hacer las bases para la DNA y el ARN.

Notablemente, los resultados de este estudio también sugirieron que la debilitación de los precursores glucosa-derivados para las reacciones anabólicas sea la base probablemente de la disminución observada de la réplica viral sobre el hambre de la glucosa.

Con este discernimiento, los investigadores recomendados usando las drogas que inhiben metabolismo del folato, notablemente methotrexate, para ser candidatos terapéuticos a COVID-19. El Methotrexate es de uso frecuente tratar condiciones autoinmunes como artritis y también se fija actualmente como tratamiento para la inflamación - por adelantado observadas infecciones COVID-19.

Para probar si la inhibición del metabolismo del folato afecta a la expresión del ARN y a la producción virales del virion, los investigadores utilizaron el análogo del folato, methotrexate. Los resultados sugieren que la sensibilidad de la réplica viral al methotrexate esté estrechamente vinculada al papel crítico del metabolismo del folato en soportar la síntesis de la purina de novo e indique papeles conservados en un tipo fisiológico relevante de la célula humana, los investigadores conocidos.

Los investigadores también encontraron un efecto sinérgico cuando el methotrexate fue administrado con el remdesivir, una droga antivirus.

La “terapia apuntada metabolismo del ordenador principal podía agregar al armamentarium contra los brotes futuros del coronavirus.”

Sin embargo, las propiedades de inmune-supresión del methotrexate piden otros estudios para determinar cómo maximizar los efectos antivirus de la droga sin el compromiso de la inmunorespuesta natural de un paciente.

SARS-CoV-2 ha infectado durante 122,5 millones de vidas y causado sobre 2,7 millones de muertes el mundo encima. La necesidad de determinar objetivos antivirus nuevos y agentes terapéuticos efectivos es mayor que siempre antes. Con todo, el ciclo vital de SARS-CoV-2, su maquinación dentro de la célula huesped, y la fisiología molecular específica sea en gran parte desconocido. Este estudio es una tentativa en esa dirección con discernimientos importantes en las drogas posibles contra caminos del metabolismo.

“Estamos esperando que, final, podemos encontrar una manera de evitar que los virus usen los caminos del metabolismo de las células para replegarse porque eso podría limitar la capacidad de virus de desarrollar resistencia. Estamos comenzando a ver nuevas variantes virales, y estamos esperando que podemos tirante delante de eso -- tratar a pacientes antes de que el virus tenga la ocasión de hacer las copias de sí mismo que podrían llegar a ser resistentes a los anticuerpos,” Gewurz dijo.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

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Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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