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Il coronavirus del pangolino fa luce sulla traiettoria evolutiva della variante BRITANNICA SARS-CoV-2

I ricercatori alla divisione dell'infezione e dell'immunità, University College di Londra, Regno Unito, hanno fornito le comprensioni chiave nelle caratteristiche della variante B.1.1.7 (o il Regno Unito) del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo.

Il rapporto del gruppo che la variante B.1.1.7, in primo luogo identificata nel Regno Unito nel settembre 2020, sembra avere parecchie mutazioni funzionali che aiutano nell'entrata delle cellule. Ulteriormente, il virus sembra avere simili cambiamenti nella proteina della punta ai coronaviruses del pangolino - questi cambiamenti egualmente permettere che il coronavirus del pangolino entri prontamente nelle cellule umane, suggerenti le vie future affinchè SARS-CoV-2 si evolva per l'entrata più efficiente delle cellule.

Una versione della pubblicazione preliminare della pubblicazione è a disposizione per leggere completamente sul bioRxiv*server.

Varianti di preoccupazione

SARS-CoV-2 è l'agente causativo della pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) che ora sta circolando globalmente. Le origini di questo virus sono attualmente sconosciute, ma sono presunte essere zoonotiche in natura, probabilmente provenendo dal pipistrello o dai coronaviruses in relazione con il pangolino.

Attualmente, tre varianti di preoccupazione sono state identificate e sono nell'ambito di sorveglianza: B.1.1.7 che proviene nel Regno Unito, B.1.351 dal Sudafrica e P.1 dal Brasile. Questi stirpi variabili tutti sono associati con una serie di mutazioni convergenti che promuovono il più alto transmissibility, l'evasione dell'anticorpo e/o l'entrata più efficiente delle cellule.

La variante B.1.1.7 contiene le mutazioni che tengono conto tutti e tre le dei vantaggi citati priori e come tale, è di grande preoccupazione mentre continua a diventare più prevalente in numerosi paesi.

I ricercatori in questo studio hanno cercato di studiare il ruolo di queste mutazioni, specificamente come differiscono dal virus ancestrale Wuhan-Hu-1 e dai virus relativi del pangolino, che hanno diviso la similarità di 97% sulla proteina della punta responsabile della mediazione dell'entrata delle cellule.

Lo studio - parte 1

SARS-CoV-2 lega ai ricevitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) sulla membrana cellulare delle celle principalmente respiratorie e cardiache.

I ricercatori in primo luogo hanno paragonato il risparmio di temi dell'entrata delle cellule degli pseudoviruses che contengono la punta B.1.1.7 alla punta (ancestrale) di sforzo di riferimento Wuhan-Hu-1. Hanno osservato che in tre linee cellulari di modello tutte sfruttate comunemente da SARS-CoV-2 (ACE2, Calu-3 e HEK HeLa 293T), B.1.1.7 ha mostrato la maggior entrata a tutti i questi che Wu-Hu-1, specialmente in modo da in HEK 293T (un potenziamento di ~10 volte contro un potenziamento di ~3 volte nei due rimanenti).

Le celle di HEK 293T hanno un'espressione molto bassa di ACE2, approssimativamente 500 volte inferiore a in celle HeLA ACE2 e Calu-3. I ricercatori concludono da questo che mentre la punta B.1.1.7 conserva lo stesso modo di entrata come la punta ancestrale - attraverso l'associazione del ricevitore ACE2 - egualmente ha mutazioni che tengono conto l'infezione molto maggior nelle circostanze suboptimali.

Lo studio - parte 2

Secondariamente, i ricercatori hanno confrontato il risparmio di temi dell'entrata delle cellule fra Wu-Hu-1, B.1.1.7 e una punta modificata Wu-Hu-1 che sopporta la mutazione di D614G. Questa mutazione convergently è trovata in tutte e tre le varianti di preoccupazione ed è pensata per promuovere l'entrata delle cellule (sebbene questa sembri anche parzialmente fare diminuire la resistenza dell'anticorpo).

Hanno osservato che i virus di Wu-Hu-1 D614G hanno veduto la maggior infezione in celle HeLa ACE2 che Wu-Hu-1 e B.1.1.7, ulteriormente quel Wu-Hu-1 D614G hanno esibito l'attività uguale come B.1.1.7 in celle di HEK 293T. Da questo, potrebbero concludere che le mutazioni supplementari hanno riguardato dall'entrata delle cellule di limite B.1.1.7 per il virus in alcuni tipi delle cellule ma lo mantengono in altri.

Il virus B.1.1.7 egualmente ha parecchie mutazioni di eliminazione nel dominio del N-terminale (NTD). I ricercatori hanno ripiegato queste mutazioni di eliminazione nella punta Wu-Hu-1 ed hanno riparato questi nella punta B.1.1.7. Le punte Wu-Hu-1 con le eliminazioni di NTD erano indistinguibili dalla loro punta di origine. Tuttavia, il fenotipo dell'entrata B.1.1.7 è stato sradicato nella punta riparata. Ciò implica che il NTD svolga un ruolo corrente sconosciuto nell'attività della proteina, che gli autori dicono la ricerca di futuro delle cedole.

Lo studio - parte 3

Con SARS-CoV-2 l'origine zoonotica presunta, il gruppo di ricerca ha confrontato le abilità dell'entrata delle cellule del pipistrello (RaTG13) e dei coronaviruses del pangolino (GD - isolato di Guangdong) nelle cellule umane. La punta RaTG13 è ~97% simile a quello di SARS-CoV-2 ed il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) del pangolino CoV GD è ~97% simile a quello di SARS-CoV-2.

Il gruppo ha osservato l'infezione minima da RaTG13, come si vede negli studi precedenti, dovuto abilità obbligatoria difficile. Tuttavia, il pangolino CoV ha mostrato l'alta affinità per ACE2 umano, avendo una maggior infezione della volta 50-100 di ACE2 e di HEK HeLa 293T che SARS-CoV-2. Il pangolino CoV egualmente ha esibito i simili livelli di evasione dell'anticorpo a B.1.1.7, suggerenti i simili meccanismi dell'evasione.

L
L'effetto della punta NTD di SARS-CoV-2/Pangolin CoV operazione swap sull'entrata del virus. A. La rappresentazione di superficie della proteina della punta che illustra il NTD operazione swap fra Wu-Hu-1 ed il pangolino CoV. B. Entrata del PV che sopporta le proteine indicate della punta in ACE2 e in HEK HeLa 293T. L'infezione è espressa riguardante Wu-Hu-1, i punti di informazioni rappresentano la media degli esperimenti indipendenti, n=10. C. Cellular Expression e l'incorporazione di PV delle proteine indicate della punta è stata valutata dal macchiare occidentale. In tutti i tracciati le barre di errore indicano l'errore standard della media, l'analisi statistica (ANOVA unidirezionale) eseguita in prisma di GraphPad.

Lo studio - parte 4

Per concludere, gli scambi genetici delle eliminazioni di NTD nelle punte di Wu-Hu-1 ed il pangolino CoV sono stati osservati. Interessante, il Wu-Hu-1/Pangolin CoV NTD ha dato gli stessi risultati di infezione di B.1.1.7 sui tre modelli delle cellule, mentre il pangolino CoV/Wu-Hu-1 NTD era indistinguibile da Wu-Hu-1. Questo ulteriore ha evidenziato la probabilità che attualmente le mutazioni di NTD svolgono un grande ruolo nella facilitazione l'entrata e dell'invasione delle cellule.

Osservazioni di conclusione

Gli autori evidenziano corrente il ruolo quel la regione di NTD di giochi SARS-CoV-2. Le mutazioni di comprensione in questa regione possono essere cruciali nel prevedere gli adattamenti futuri dell'entrata delle cellule o di elusione dell'anticorpo.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Michael Burgess

Written by

Michael Burgess

Michael graduated with a first-class degree in Zoology from the University of Hull, and later received a Masters degree in Palaeobiology from the University of Bristol.

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